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第一讲 麻醉药 2013年3月1日(星期一)_图文

第一章 麻醉药
2013年3月1日(星期一)

麻醉药的分类及其定义
全身麻醉药(general anesthetics)
麻 醉 药
一类作用于中枢神经系统,可逆性地引起意识、 感觉和反射丧失,从而可实施外科手术的药物。

局部麻醉药(local anesthetics)

一类局部应用于神经末梢或神经干,可逆性地阻断神经冲动发放 与传导,使人在意识清醒的条件下引起局部组织感觉暂时消失的药物。

局部麻醉方法
表面麻醉:
使用穿透性强的局麻药喷涂在粘膜表面,使粘膜下感觉神经末梢产生麻醉。

浸润麻醉:
选用毒性较小的局麻药注射到皮下肌肉部位,使感觉神经末梢麻醉。

传导麻醉:
将局麻药注于神经干或神经丛周围,阻滞神经冲动传导,使其支配的部位产 生麻醉。

蛛网膜下腔麻醉:
将局麻药注射到腰椎蛛网膜下腔,使该部位的脊神经根麻醉。

硬脊膜外麻醉:
将局麻药注入硬膜外腔。使该药沿着神经鞘扩散,穿过椎间孔阻断神经根。

局麻药的作用机制

可能是本药通过与神经细胞膜上钠通道内侧的受体 结合,改变钠通道蛋白构像,使钠通道闸门关闭, 阻断Na+内流,降低动作电位,从而阻断神经冲动 的传导,使局部痛觉消失。

全麻药的分类
吸入麻醉药
?

全身麻醉药
静脉麻醉药

?

局部麻醉药:重点讲授内容

根据全麻药的给药途径分类
吸入性麻醉药
经呼吸道吸入而产生全麻作用

静脉麻醉药
由静脉直接注入而产生全麻作用

全麻药的目的
镇痛完全 满足手术 的四要素 意识丧失 肌肉松弛 反射迟钝

脂水分配系数 (Lipo-hydro-partition coefficient)
?

?

?

化合物在脂相和水相间达到平衡的浓度 比值。 通常是以化合物在有机相中的浓度为分 子,在水相中的浓度为分母。 P=CO/Cw

对脂溶性的要求
亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡 –有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用 部位。 –脂溶性太大,不能维持足够长的作用时间易于穿 透血管壁,药物易被血流带走使局部浓度很快降低。

最小肺泡浓度(MAC, mininum alveolar concentration)
在一个大气压下,能使50%病人痛觉消失的肺泡气体 中麻醉药的浓度称为MAC 。

各药都有其恒定的数值,它反映各药的麻醉强度, MAC数值越低,反映药物的麻醉作用越强。
血/气分布系数(吸入性麻醉药的溶解度常用此系数来表示): 血中药物浓度与吸入气体中药物浓度达平衡时的比值。 该系数越大,诱导缓慢,苏醒较长。 脑/血分布系数 脑中药物浓度与血中药物浓度达平衡时的比值。该系数大 的药物,易进入脑组织,麻醉作用强。

常用吸入性麻醉药
麻醉乙醚
氟烷

恩氟烷
氧化亚氮

静脉麻醉药

硫喷妥钠

5,5取代硫代巴比妥类药物 超短效类药物,脂溶性高,易透过血脑屏障

巴比妥类药物的基本结构通式

R1 R2

C5

O H C N 3 4
6 1

2

C O

C N R3 H O

重点药物的学习内容
? ? ? ? ?

?
?

结构与命名 发现 合成 理化性质:与药物保存,质量检验密切相关 作用和代谢 同类药物:学习重点药物的基础上学习 药物的构效关系

结构确定性质,性质确定用途
其合成,理化性质,作用和代谢都由其 结构确定,因此研究某种药的结构是最重 要的。

局部麻醉药分类
? ? ? ? ?

酯类(普鲁卡因) 重点 酰胺类(利多卡因) 氨基酮类 氨基醚类 其它类 氨基甲酸酯类

与全身麻醉药的区别
局部麻醉药作用于神经末梢或神经干, 不需要通过血脑屏障;对脂溶性的要求 与全身麻醉药不同。

局部麻醉药的分类
化学结构 代表药物

酯类
具有-COO-基团

普鲁卡因
丁卡因

局 麻 药 酰胺类
具有-CONH-基团 利多卡因 布比卡因

酯类
代表药物:盐酸普鲁卡因(通用名) (procaine hydrochloride) 商品名:盐酸奴佛卡因 化学名称:

结构与命名
? 构成酯的两部分
O N O

HCl

H2N

4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐

结构特点
? 构成酯的两部分
苯甲酸
O N O

氨基醇

HCl

H2N

发现
从剖析活性天然产物分子结构入手进行 药物化学研究的经典案例。 古柯树叶中演变而来
?
CH3


N O CH3

双环
O

O

O

可卡因



可卡因的缺点
1. 具有成瘾性及 其它一些毒副反应
CH3

致变态反应 组织刺激性 水溶液不稳定

N

O CH3

O

O

O

2. 来源有限,价格高

可卡因的结构剖析
?
CH3

给它彻底水解
O

N

OH

OH

OH

O

CH3OH
甲醇

爱康宁

苯甲酸

与其它羧酸成酯

麻醉作用降低或者完全消失 证实了苯甲酸酯的局麻作用

托哌卡因

CH3

N

O

O

结构中只存在苯甲酸酯结构,而不存在羧酸甲酯基

具有局麻作用 证实了苯甲酸酯的局麻作用

简化爱康宁的结构
?

а -优卡因和β -优卡因,都具有局部麻醉作用
O

O

CH3

H3C N H3C CH3 CH3 O O O CH3

H

H3C N H3C H
CH3

O

α-优卡因

β-优卡因

莨菪烷双环结构不是非必要的

?

甲氧羰基和N-CH3的去除;四氢吡咯环的开裂

仍有局麻作用

进一步证明了苯甲酸酯的重要性

苯甲酸酯类的研究
CH3

O
N O

O
O O

H2N
O

对其侧链进行改进
? ? ?

合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯 考虑到Cocaine分子中醇胺的存在 1904年得到Procaine
CH3

O
N O

N O
O O

H2N
O

氨代烷基侧链(需认识其重要性)
CH3 N O O O

O N O
O

CH3

N

O

H2N

O O

氨代烷基侧链

Ecgonine结构

O

Cocaine结构中复杂的Ecgonine结构只不过相当于氨代 烷基侧链的作用

临床应用(Procaine)
?

?
?

至今仍为临床广泛使用的局麻药 具有良好的局麻作用,毒性低、无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外 麻醉和局部封闭疗法

合成
I
O N O

HCl

H2N

II

III

两种合成路线: 1)按顺序,I+II+III 或者

2)I+(II+III)

合成路线
CH3 COOH
HO N

O N O

Na2Cr2O7 H2SO4
NO2 O NO2

二甲苯
O2N

O N O N

Fe + HCl
H2N

HCl
H2N

O

HC l

理化性质
1. 性状 2. 还原性
O N O

4. 水解性

HCl

3. 鉴别反应 (药品分析中起到重要的作用)

H2N

1. 性状
?

? ?

?

白色结晶或者结晶性粉末,无臭,味微苦, 随后有麻醉感。 m.p. 154—157℃ 易溶于水(1:1),略溶于乙醇(1:30),微 溶于氯仿,几乎不溶于乙醚 其0.1M水溶液PH=6.0,呈中性反应

2. 盐基(free base)
?

?

水溶液加氢氧化钠溶液,析出油状的 procaine,放置后形成结晶(m.p 57-59℃) △pka(HB+)8.8

O N O

H2N

3. 还原性
?

对光线敏感(与苯胺结构有关),宜避光储存

O N O

H2N

4. 水解性
?

酸、碱、体内酯酶均能促使水解
O O N O

HCl

NaOH
H2N

N O

H2N

O

NaOH
H2N

ONa OH

N

O

OH

H2N

水解性总结
?

? ?

酯易于水解,易受到酸、碱和酶的影响。 加热也会促使其水解 上述反应过程也可用于procaine的鉴别反应 反映了procaine遇到酸碱后水解失效

5. 鉴别反应
?

Procaine显示芳伯胺的反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐 加碱性β-萘酚试液,生成猩红色偶氮染料
O N O

H2N

6. 体内代谢
?

?

体内可能在酶的作用下,水解成对氨基苯甲酸和二 乙氨基乙醇 前者80%可通过尿排出,或形成结合物后排出 后者30%随尿排出。 其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出
O

OH

N OH

H2N

对氨基苯甲酸

二乙氨基乙醇

7. Procaine的结构改造
其缺点 ? 水解后失效 ? 酯类局部麻醉作用持续时间短
O OH

解决办法?

N OH

H2N

对氨基苯甲酸

二乙氨基乙醇

解决办法
碳链上的变化

O N O

H2N

氨基侧链的变化 苯环上的变化

苯环上的变化
?

苯环上可以做一些取代基
Z Y O O N

X

?

位阻:取代基邻位or大一些取代基会产生位阻
导致

酯基的水解减慢
局麻作用增强 作用时间延长

苯环上的变化:案例
R O N O

R=Cl R=OH

H2N

均比procaine麻醉作用强,作用时间延长,主要 用于浸润麻醉

碳链的变化
?

?

碳链上增加侧链,或者碳链加长,增加其 位阻,降低酯的水解而增强其稳定性 碳链上引入甲基,麻醉作用延长 因立体障碍使酯键不易水解
O
O

R

O

N
H2N

O

N

H2N

徒托卡因 (tutocaine)

二甲卡因 (dimethocaine)

氨基侧链的变化
O

O

O

N

O

N H

H2N

NH2

布他卡因
O
O

哌啶卡因

O

N

O

N

对位氨基的变化
O N O

O N O

H3C

O

H3C

N H

对乙氧卡因(parethoxycaine) 对位氨基以烷氧基取代 局麻作用与氨基化合物相似

丁卡因(tetracaine) 对位氨基被烷基取代 局麻作用比procaine增强10倍,穿 透力较强,用于浸润麻醉和眼膜表 面麻醉

羧酸酯中-O-的取代
O
O

N
N O

S

H2N

H2N

普鲁卡因

硫卡因 局麻作用较procaine强,毒性 增大,因毒性大,已停用

* -O- 与 –S-为二价生物电子等排体

酰胺类(代表药:利多卡因)
?

基本结构 酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换 使氮原子连接在芳环上,羰基为侧链一部分
O O O N H

盐酸利多卡因
结构与命名

H N N O

HCl H2O

N-(2,6二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐-水合物

结构特点
? ?

酰胺键较酯键稳定 两个邻位均有甲基,具有空间位阻

H N N O

减少其水解(使lidocaine的酸or碱性溶液均不易水解) 作用时间延长 作用强度也增强 但不幸的是毒性增强

发现
?

1936年合成异芦竹碱, 发现一个中间体有麻 醉作用(发现途径不 明确)
1953年合成 从53个类似化合物, 筛选出利多卡因

H N N O

?

H N N O

利多卡因的临床应用
? ?

?

除了局部麻醉作用 也是心血管系统药 具有抗心律失常作用,尤其对室性心律失常 疗效较好。 作用时间短暂、无蓄积性、不抑制心肌 收缩力,治疗量下血压不降低。 1960年以后,静脉注射用于治疗室性心动过 速和频发室性早搏。 钠离子通道阻滞剂

合成
H N N O

I

II

III

合成方法是I+II+III

为什么?

NH2

H N Cl O

H N N O

I

I+II

I+II+III

合成路线(盐酸利多卡因)
NO2 NH2

HNO3, H2SO4

Fe, HCl

ClCH2COCl HAc, NaAc

2

1

H N

2
Cl O

HN(C2H5)2 PhH

H N N O

HCl CH3COCH3

H N N O

HCl H2O

代谢途径
?

?

体内在酶的作用下会代谢 但是,苯环上有两个甲基而具有空间位 阻,不易受酶的影响。 利多卡因在体内大部分由肝脏代谢 (见下页)

Lidocaine在肝脏的代谢
H N O N

脱乙基

H N O

N H

脱乙基

H N NH2 O

Lidocaine 水解
NH2

增加了毒性

氧化 甘氨酰结合物 结合
NH2 O

OH

羧基

氧化

NH2

对位氧化成羟基
HO

其他酰胺类局麻药(Lidocaine的类似药)
H N N H O O H N N

丙胺卡因

吡咯卡因

H N N O

H N

N

O

甲哌卡因

布比卡因

其他类
?

用其它连接基代替酯键或酰胺键,有 些也具有局麻活性。 氨基酮类(去掉①的O) 氨基醚类(去掉②的O) 氨基甲酸酯类

O N O

HCl


H2N


O

氨基酮类
H2N
O

N O

HCl

① -O-

普鲁卡因

N


O

HCl

-CH2-

1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮盐酸盐 盐酸达克罗宁

作用特点(盐酸达克罗宁)
?

很强的表面麻醉作用(氨基酮不易水解), 对粘膜穿透力强,见效快,作用较持久。 毒性较procaine低 只做表面麻醉(因刺激性较大) 不易做静脉注射和肌肉注射

氨基醚类
N O

奎尼卡因(二甲异喹)
NH CH3

O O N

普莫卡因
O

氨基甲酸酯类
O

O

N H O H N

地哌冬

O

局麻药的构效关系
Y Z R3

nN
R2

R1

亲脂部分

中间部分

亲水部分

局部麻醉药的构效关系
结构骨架

芳香族环(Ar)

中间链

胺基团

局麻药的亲脂部分
R1

Y Z

R3

nN
R2

亲脂部分

中间部分

亲水部分

?

?

邻对位给电子基取代有利于两性离子形成, 活性增加;有吸电子基取代时活性下降 苯环部分可为芳烃,芳杂环,这一部分修饰 对理化性质变化大,影响作用强度为:
>
N H

>
S

>
O

吡咯

噻吩

呋喃

局麻药的亲水部分
?

目前常用的局麻药亲水部分为仲胺,叔胺 或吡咯烷、哌啶、吗啉等,以叔胺最为常 见。
Y Z R3

nN
R2

R1

亲脂部分

中间部分

亲水部分

Y Z

R3

nN
R2

局麻药的中间部分
R1

亲脂部分

中间部分

亲水部分

此部分决定药物稳定性,影响局麻药 作用时间次序如下:
?
O C O O O S O H N

<

C

<

C

<

C

H2 C

作用强度次序如下:
O C S O O O O H2 C

>

C

>

C

>

C

H N

* n 通常以2-3个碳原子为好

回顾主要内容
重点药物:procaine, lidocaine ? 局麻药的分类:酯类,酰胺类和其它类 ? 局麻药的基本结构 亲脂性部分,中间部分,亲水部分 ? 局麻药的构效关系 以重点药物来做案例
?
O N O

HCl

H N N O

HCl H2O

H2N