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(改)2吕序强李明慧第七章手性化合物的合成_图文

第七章 手性化合物的合成

§7.1 立体化学与有机合成
7.1.1 概述 一、有机合成的目的
1、便宜的开始物 有用的高价值的化合物: 生物活性物、药物、农药、调味品、聚合物、新材料、绿 色化合物等。 2、用最少的步骤建立碳架(包括杂原子)及碳架上官能团的 立体关系。 3、化学纯的标准; 光学纯度标准。
二、光学纯的重要性 1)N-(4-哌啶酮)邻苯二甲酰亚(thalidomide)是一个药物, 商品名反应停。(+)- thalidomide是镇静、抗呕吐剂;(–)thalidomide有强烈致残作用(teratogenic)性质;商品曾是 (±)- thalidomide,引起灾难性后果。 在生理作用下,通过烯醇化而消旋化,光学纯也不安全:
7-1

O C N C O H N H O

O C N N C H O (-) H O 慢 PH=7

2)(±)d.l有不同的味道
CH3

(+)

H 3C

柠烯的味道:
H

有桔子味道

柠檬味道

H

(R ) (+ )--L im on en e

(S) (-)-Limonene

CH3

CH3 O

O 薄荷味道

香芹酮有不同味道:
H

有香菜味道
H (R ) (+)-C arvone

(S) (+)-C arvone

-



7-1

3)舌头上的味觉乳突出是手性的,与不同化合物 形成非对映化合物
H H 2N O CO 2 CH 3 CO OH H N H CH 2 Ph

“阿斯巴甜”是非天然产物, 该化合物是低热量甜味剂,。

N-((s)-苄 基 乙 酸 甲 酯 基 ) -(2s)-2-羧 基 -2-氨 基 乙 酰 胺 Aspartam e

4)在农业中光学纯度也很重要:
CH3 CH3

O C 10 H 21 (7S,8R )-D isparlu re

(+)- (7R, 8S)-2-甲基-7,8-环氧十八烷是舞毒蛾的信息激素; (-)- (7S,8R)-2-甲基-7,8-环氧十八烷是生物活性的抑制剂。

7-2

三、合成光学纯化合物的方法 1、使用“手性源”物质的起始反应物 2、使用经典拆分技术 3、不对称合成 1)、使用手性辅助试剂 2)、使用手性试剂 3)、使用手性催化剂(主要的)

7-2

§7.2 使用“手性源”物质
“手性源”是天然存在的光学纯化合物。来自植物 体内或生物代谢二次产物:糖、甾族化合物、生物 碱、萜烯等。
CH3

OH O HO HO OH OH

H H
H CH3 OH CH3

H
D -葡 萄 糖 (糖类)

HO H 胆汁醇 (甾族化合物)
H 3C N

O PhH 2 C C NH H S H N O

萜品 醇 萜类

CH3 CH3
O

(C H 2 ) 2

OCH3

C O 2H 青霉素G ( β-内 酰 胺 )
O H 3C 蒂巴因 生物碱类

7-3

改进“手性源”化合物的官能团、骨架和杂原子 重排等,得到希望产物。(主要用于药物合成) 一、少转化步骤 1、青霉素G 氨苄青霉素
O P h H 2C C NH H S H N O 青霉素G ( β-内 酰 胺 ) CH3 C O 2H CH3 H 3O + H N O 6-A P A CH3 C O 2H NH2 D -P h C H C O O H H 2N H S CH3 + P hC H 2 C O O H

6-氨基青霉素酸(6-APA)

N 2H O PhH C C NH H S H N O 氨苄青霉素 CH3 C O 2H CH3

7-3

2、紫杉醇(Taxol) 化疗癌病药物紫杉醇(Taxol)来自灌木太平洋紫 杉树皮,含量很少;而10-乙酰基浆果赤霉素(10acetylbaccatin)在欧洲紫杉的叶子含量大。

OH

O OH CH3 Ph

H

H N H

C O Ph H 3C OH

OCOCH3 O OH CH 3 Me

H 3C Me HO Me HO O C O Ph 10-acetyl baccatin Ⅲ

两步酯化
O OCOCH3

O

O Me HO O CO Ph Taxol O OCOCH3

紫杉醇
7-4

10-乙酰基浆果赤霉素

二、多步转化 便宜开始物经过多步 转化成昂贵的最终产物。 番麻皂素经多步转化成β-甾酮类消炎剂,倍他米松
O H 3C CH 3 O O CH 3 HO O HO CH 3 OH Me

1、

H 3C H 3C

HO

H

番麻皂素
O

F

倍他米松

β-甾酮(β-methasone)
CH 3 H 2C N N Me C(C H 3 ) 3 OH CH 3 O O O CH 3

2、
O CH 3

蒂巴因
O CH 3

丁内诺啡
buprenorphine 无瘾止痛药

thebain 吗啡类化合物

7-4

三、简单的天然产物转化成有用的产物 1. 由甘油合成治疗高血压药物心得宁
O O O 动力学 拆分 O O O O 三步 NHCOCH 3

O OH

(+ -)

OH

O

NHCOCH 3

HO (CH 3 ) 2 CHNH 2 H 3 COCHN O

H NHCH(CH 3 ) 2

(S) -practolol
治疗高血压的药物

心得宁

7-4

2.丝氨酸合成抗生素沙纳霉素 利用立体化学原理控制反应
H OH NH2 R H 3C H S C O 2H O 丝氨酸 1 2 H R H 3C PhC O C H 2 N H C 6 H 4 O C H 3 O S C O N H 3C KCO3 DMF 4 OCH3 O 5 OCH3 H H C H C O Ph HO H H R S N H C O Ph N aN O 2 HBr H 3C H OH H H O R H 3C S C O 2H H 3C 3 OH Br H N aO H R s COOH H O H

HO H H R H 3C N O COOH OCONH2 H S

L-thiem am ycin

沙纳霉素
7-5

3.从葡萄糖合成脱氧甘露野久霉素——酶抑制剂,抗癌药物
OH H OH OH HO OH O OH OH
+

O

O

OH H O

H O

*
HO HO

O

* *

*
OH

H

OH O

H

+

H 2O

OH O

(CH 3 ) 2 CO

1

2

OH

3

O

4
1.CH 3 S0 2 Cl 2.PhCH 2 Br

O



H 2N

H O Bn O O Bn OCH3 O SO 2 C F 3

N3 H O Bn O 1. (CF 3 SO 2 ) 2 O 2. Ph 3 P OH 6 O Bn O CH 3 1. N 3
+

O H 3C S O O O Bn H O OBn O O 5 (Bn=CH 2 Ph)

2. M eO H /H

O Bn H HN BnO O 1.BnO CO Cl 2.H ,H 2 O
+

O Bn H HO N BnO H CO O Bn OH CH O N H OH OH HO

* * *
NH

*
CH 2 O H

* OH CH 2 O H
OH

H

O CH 3

deoxym annojirim ycin

抑制剂 抗癌药

7-5

§7.3 利用经典拆分技术

大量生产光学纯度化合物,需要拆分外消旋体。 如消旋化的物质结晶成圆球,从消旋体内结晶出光学纯度的 化合物是可能的。即(+)-异构体优先同另一个(+)-异构 体締合,而(-)-异构体优先同另一个(–)-异构体締合。 1、消旋光的酒石酸铵钠盐是一个球形结晶,有对映关系,Pastear 用镊子分开两种晶体. 2、2-甲基-3‘,4‘-二羟基-L-苯基丙氨酸(α-甲基-L -多巴) 通过循环过饱和消旋体溶液在两个结晶池中结晶(加晶 种),分离得到光学活性物质。
..... ..... ..... ................ ..... .... 。。。 。。。 。。。 。。。 .... 过饱和的 (±)m ethyldopa
HO HO COOH CH 3 CH2 NH2

L-对 应 体 种

D -对 应 体 种

Α-甲基-L -多巴
7-6





3、抗生素氯霉素的分离
OH H OH

氯霉素(Chloramphenicol)

O 2N

H

N H C O C H C l2

的分离: 大量的分离是使外消旋体中一种对映体结晶,而另一种 对映体保留在过饱和溶液态中。

7-6

4、“结晶诱导不对称转化”技术 “结晶诱导不对称转化”技术——目标分子有一可消旋化 的手性中心。Merck 公司利用“诱导不对称转变结晶”技 术合 CH 成光学活性的3- 氨基苯并二氮派酮(3-aminobenzodiazeO
3

N NH2

pinone )(
Ph

?
N H

),有催眠、缓解焦虑作用。
CH3
CH 3

CH 3 O N H
PhCH O H 2O

O N H CH Ph
未增加胺

O N N CH Ph

N Ph R -8

NH 2

N Ph 9-席 夫 碱

N

异构化
Ph

N

H

7-7

CH 3 O N 未增加胺 N Ph N CH Ph
PhC H O H 2O

CH3 O N NH2

N

H

H
Ph (S) 溶 解 性 小

A CSA= SO 3 H

CH 3 O N NH2
水解 结晶盐 (+) C SA

樟脑磺酸 磺酰胺化

N Ph 92% > 99% ee

H

3- 氨基苯并二氮派酮

因为羰基旁H酸性大,在PhCHO量的影响, 9 -西佛碱异构体达到平衡,使用3%PhCHO溶液。
7-7

形成非对映的外消旋体拆分的条件:
1) 拆分剂不贵,易回收,不损失手性物,与外消旋体反应容易和 完全; 2) 得到非对映体应易通过结晶、蒸馏或色谱等分离。

5.最一般的消旋体的分离方法是Pastear 提出的方法:
1)
H O 2 C C H ( O H ) C H (O H )C O 2 H ( ±) tartaric acid + cin ch otoxine (生 物 碱 )

辛可毒

(+ )tartaric acid · )cin ch otoxine 盐 , 溶 解 (+ ( -) tartaric acid · (+)cinchotoxin e 盐 , 不 溶 解 分离

水解 ( — ) tartaric acid + (+)cinchotoxin e 循环使用

7-7

2)(d l)-N –苄氧羰基丙氨酸(Z-Ala)的拆分
(±) PhCH 2 O CO NH CH (CH 3 )CO 2 H + PhCH (O H )(CH 3 )NH CH 3
(Z-A la) (ephedrine) (麻黄碱)

(-) Z-Ala ·(-) - ephdrine (+) Z-Ala ·(+) - ephdrine

少溶性 少溶性

因 此 可 选 (-) - ephdrine 或 (+) - ephdrine做 拆 分 剂

7-8

3)Andeno 化学公司开发 D-(+)-苯基甘氨酸(PG) 工艺1000吨/年,利用下面的反应:
CHO HCN NH 3 CH(CN)NH 2 H 2O CHNH 2 COOH (±) 苯 基 甘 氨 酸 (PG)

strecker反 应

使用(+)Camphor-10-sulfonic acid ((+)-CSA 樟脑磺酸 )为拆分剂:
H 3C O SO 3 H CH3

(+)-Camphorsulfonic acid (樟脑磺酸)

7-8

(±) - PG

+

(+) - CSA

(- ) - PG (+) - PG

· + ·

(+) - CSA溶 解 (+) - CSA不 溶 解

循环 CO 2 H NH 2 H + CSA H2O 纯 (+) - PG · (+) - CSA盐 结晶

(+)-D-苯 基 甘 氨 酸

可溶解的消旋化后循环使用

7-8

6、通过共价键形成的非对映体:
1) (±)-2-丁醇 +
H 3C H C * Cl COOH H 3C H C * Cl 蒸馏 水解 COOCH(CH 3 )CH 2 CH 3

( +) - 2 - 丁 醇

(-)-2-丁醇

大规模生产,分步结晶比分馏方便

7-8

2)被拆分化合物不是酸或碱,引入酸或碱再拆分:
消旋体醇的分离:
H CH (OH )C 5 H 11 (±)-1-辛 炔 -3-醇 H C HC 5 H 11 O C CO O H O

PA是(+)- α-氨基乙苯

(+)phem ethylam in(PA)

(+)-1-辛 炔 -3-醇 (-)-1-辛 炔 -3-醇

①分步结晶 ②水解

(+) 醇 -----(+) PA (-) 醇 -----(+)PA

7-9

消旋体环酮的分离:
H

(d,l)H

O

H NaHSO 3

OH +

H

OH SO 3 Na

SO 3 Na H

H
(+) P henethtam ine


H SO 3 -P A + OH H

H

OH SO 3 (+ )PA
+

+

H

分离

N a 2 C O 3 /H 2 O /C H 2 C l 2 H H

O

O

H

H

7、手性色谱柱分离拆分
7-9

§7.4 不对称合成
制药工业,手性物制备最重要, 生物法是最有效的制备手性物的方法,

不对称合成:
合成一个特定立体异构体为目标的合成. 有三个方法可实现不对称合成. 1、手性辅助物 2、手性试剂 3、手性催化剂(手性配体)

7.4.1 手性辅助物 手性辅助物(试剂): 导致非手性反应物转变成手性产物的试剂. 非手性反应物 手性辅助物 手性中间体 控制反应 新手性中心
脱出手性辅助物

手性产物.

7-10

手性辅助物条件: 控制反应前易与反应物连接,反应后易移走的官 能团化合物,提供立体异构控制的元素。
RCH 2 CO 2 H A* RCH 2 COA* 1.碱 2.E+
R CH E

*

COA*

-A

* RCHCOOH
E

一、羰基铁络合物为手性辅助物,合成甲巯丙脯酸( Captoprit )
Ph CO P Fe CH3 O +Li O
-

Ph

Ph CO P BuLi 烯醇化 Fe

Ph

Ph CO P H BrC H 2 SBu 进 攻 Si面
t

Ph

Fe

H C H 2 SBu
t

E

CH3 CH3 O Br 2 O Bu -L(s)proline C H 2 SBu H
t

H

t

N CH3 H O C O Bu C aptoprit O
t

1.H g(O A c) 2 /TFA 2.H 2 S H 目的是什么? 纯化? O

C H 2 SBu H N CH3 C O Bu (S)O
t

t

甲巯丙脯酸是降血压药

7-10,11

二、杂环为手性辅助物:丙酸的烷基化和羟烷基化 1、脯氨醇(S-prolinol)为手性辅剂合成R-2-甲基己酸
LiO (iC8H 7 ) 2 N-Li C O I-C 4 H 9 HO O H 3C (s)-prolinor + H C 4H 9 88% ee OH C 4H 9 94 : O H 3C H R * H 3C + C 4H 9 H 6 S * Re Si HO O H N * 烯醇化 LiO H 3C HC E C N *

H COX H 3C CH 2 HO + H (S)-prolinol HO H 3C H 2C

H

H

N

H 3O +

N

N

7-11

2、4-异丙基恶唑烷-2-酮做手性辅剂合成R-2-甲基丁酸
O O O CH 3 CH 2 C X + H N O CH 3 C H 2 C O
*

Li O LiN Pr 2 烯醇化 Me O O

N

H

N

O

恶唑烷-2-酮
Re O Me Et H S
*

O Et O + Me H R

O

O Si- IEt 烃基化

N

*

N

O

O

水解

主要的

HN

O + Me

Et C R H C

O

OH

7-12

3、2-甲基-3-羟基丙酸的合成
O O H 3C H 2C C O H 3C H 2C C O O O + H
* * *


O N H B B u 2 -O 3 SC F 3 碱 O Me O B Bu O Bu

N O

H 3C H 2C C

N

B B u 2 -O 3 SC F 3 O O H Me H O H 2C O O OH + H
*

O

O
*

H 水解 Me O H O H 2C

*

N

N

进 攻 R e面

H

N

O

Me

O Bu B Bu

H 2C = O
亲电试剂?

4、手性酰胺的合成
N H C C B O Bu Ph 苯 甲 醛 的 Si面 对 烯 醇 基 有利 O Ph Bu O C Me B O H H C N

H OH Ph H Me S S O C N

(a)

Me H

7-12

(b)

N Ph H Me Ph C B O Bu H C O H Bu O C Me B O H C N

Ph H R S Me H O C N OH

苯 甲 醛 的 Re面 对 烯 醇 基

不利

次要

7-12

三、樟脑衍生物的手性辅助物,Diels–Alder 反应 樟脑(Camphor)衍生物:
O 2 3 4 R 7 1 R 5 5 1R ,4R -C am ph or 6 6 7 1 S 2 O

4 S 3 (1S,4S )-C am ph or

Diels–Alder 反应
COOH S

H

COOH

主要?

COOH

H R

COOH

7-13

Si H O O O C HO + O S N 1. 偶 联 2. E tA lC l 2 O E tA lC l 2 O S C N Re

Sultom 从 R e面 经 进 攻

O HOOC + H N S O 水解 L iO H O EtA lC l 2 O

O C N S O * H EtA lC l 2 O

C N S *

O

7-13

7.4.2手性试剂
一个手性试剂与非手性物质反应 生成优势手性产物. 如 烯烃用手性的硼氢化, 酮转化成手性仲醇 一、不对称硼氢化
R
1

R

3

R1 R 2 BH

R 2B H R3

R1

R 2B

H R3 氧化 水解 R1

HO
S S

H R
3

H

R

2

H

R2

H

R2
R3

H

R2

1.
R1 R3 BH3 H R2 R1
S

R1 BH2 H R3
S

R1 H

R3

H

R2 R1

HB
S

HH
S

R2

H R1 H OH
R

R2 R1 H
S

R
3

H OH

R2

氧化

+
R S

R2 R3

H

R2 R3

H

7-14

2.
Me Me Me BH 3 H 2 O 2 /O H
-

Me

Me

Me

+

H H OH

5.6
Re-面 阻 力 大 ,Si-面 阻 力 小 。

1

OH

3.

BH3

(-)p inene Me BH BH H (-)p inene H

Me (-) pinene

Me

7-14

R (-)pinene BH (-)pinene + R (nip) 2 B R B(pin) 2 +

1.H 2 O 2 2.H 3 O + HO R R + R OH S

7-14

1.

二、LiAlH4 和NaBH4有关的不对称还原 非手性试剂 给出R'COR2 的还原产物的外消旋体。
R
1

R

2

R +

3

— M H

L

R

1

R H

3

L M L R
3

R

1

R H H
+

1

S R
2

H

O

L

R

2

O
1

R

2

O2

OH
2

R

L H M L

R

H

H

+

R

R R
1

H

R

2

R

1

2.

O

O-

OH

O O

_ Al

H

X +

C 5 H 11

X

R

C 5 H 11

O Et O

H

OH

(R) - BINA l-H

X=I ,SnBu 3

ee- 97%

7-15

H

Me +

O

Me Me Me

HO

H

Me Me Me

3、
Me B H H

Me D L M PO

Me

(S,S)-2,5-二 甲 基 硼 烷

S- 醇

4、
Ph Ph S N B Bu O

Ph Ph Ph H 3C + BH 3
+

Ph Ph O
+

N B

O

N B

O Bu O Ph

— BH 3

Bu

H — 2B H

Ph Ph

H 3C

+

N -B

O Bu CH3 Ph

H 3O

+
HO CH 3 Ph

H



BH 2 O H

7-15

7.4.3手性催化剂
环氧化反应
H CH (O H )R 2 H ROOH 手性配体 R1 H O CH (O H )R 2 R1

H

二羟基化

H

R2

OsO 4 手性配体

HO H R1

OH R2 H

R1

H

一、环氧化 1、过程
R
1 2

H R C O O H
1

+ R
2

R

O O
2

R O

2

R

1

O H R
2

+ R C O 2H

2

O

R

H

7-16

H

2、
O

O OCOCH3 R=COCH3 A rC O 3 H OR R =H A rC O 3 H

O


B u tO O H O M oO 2 (acac) 2



多取代烯烃反应快
O

O

3、
HO

ButO OH + V (O )(O R) 3 HO 98 M e3C O : M e 3 C OO H + O =V(O R) 3 HO CM e 3 + RO V -O O -O V O O V O O O: RO OC M e 3 + O OC M e 3
HO O

:

HO 2

RO V O

O O

O

RO

7-16

4、
Me

Me O
S S

OH

OH

(

D +)

ET

H D ET=diethyltartrate

Ti(O iPr) 4 /Bu O O H

t

(-)
Me Me geraniol

DE

Me

T
R

O

R

OH

H

7-18

二、二羟基化
Ph H O O sO 4 配体 H Ph H Ph N H H H Ph A r OC OA r N H H H Ph H Ph O Os O O O O Os O O


Ar OC OA r H

H

阻力小

阻力大

HO HO S H OH R S Ph Ph H Ph H Ph

OH R H

99

:

<1
7-18

三、生物(酶)催化水解
1、酯水解
(±)CH 3 CH BrCO 2 C 4 H 9 H 2O 水解酶 Br 动力学上: OC OC H 3 H 2O (±) 水解酶 OC H 3 快 O CH 3 慢 OCH3 快 OH + H H 3C R CO 2 H + Br 慢 O C O CH 3 H H 3C S CO 2 H

2、酰胺水解
PhH 2 C (±) H 3 CO CH N H CO 2 H H 2O 水解酶 H 2N 快 H PhH 2 C CO 2 H + H 2N 慢 H PhH 2 C CO 2 H

7-18

四、不对称酮还原 1、
CH 3 H C C (CH 2 ) 3 C OCH 3 酶 HC C (CH 2 ) 3 OH H

产率83%, 99% ee

2、
CH 3 COCH 2 CO 2 Et

发面用酵母
bakers' yeast

CH3 H

s

CH 3 CO 2 Et

产 率 65% , 99% ee

OH

3.
H 3C

CH 2 C H 2C Me bakers' O O yeast H 3C

CH 2 C Me O

H 2C HO s H

7-19

Et

4、

Ph C H
OCH 3

Et 2H CO 2 H

烯酸还原酶
烯醇化 还原酶

H Ph CO 2 H H

5、
P P

Ph H Rh H

OMP P

Ph O Rh P

Re面
Me

+
Ph RO 2 C NHCOMe OMP Ph

不利
RO 2 C NH

OCH 3

2

+
OMP CH 3 s H CO 2 R Ph H P Rh NH NHCOCH 3 OMP P Ph O CH 3 OMP P Ph O CH 3 OMP CO 2 R H2 P Ph

OMP =邻 甲 氧 基 苯 基

s
Rh NH

CO 2 R

Si面 有利

CH 3

3

7-19

§7.3 手性化合物合成举例

工作难: 需昂贵的光学纯度开始物;多步拆分中间体得光学纯中间物; 合成步骤多;经典拆分过程;化学计量光学纯试剂;光学纯 天然产物;使用手性催化剂、酶等。

7.3.1 合成前列腺素(Bostaglandin )F2α(PGF2α)
OH

S R R R S

(CH 2 ) 3 CO 2 H

HO PG F2α

C 5 H 11

是一个天然产物,可衍生出生 物活性物质,作为药物细胞保 护剂和磷酸左旋脒唑助剂(控 制马和牛的发情期)市场上销 售。

OH

五个手性中心
7-20

一. PGF2α中间体的经典拆分.(Coray最早用拆分方法得到)
CH 2 O CH 3 Cl + Cl 3 2 H 3C O ① aq NaO H ②H
+

H 3C CN O ① K O H,D M SO ② R CO 3 H ,N aHC O 3 CH 2 Cl 2

NC C O 2H

O HO

CH 3

O 4

O

7-20

利 用 (+)ephedrine 拆 分 H a Ph NHCH3 O OH CH 3 b H HO (+) 5

CO 2 H ① K I3 O CH 3 ② (M eC O) 2 O pyridine

O O ① Bu 3 SnH ,AlBN O ② BBr 3 CH 3 OH

O

I O CO CH 3 6 O

O CO CH 3 (+) 7 产 率 高 O
9 R =CO CH 3 10 R=C O NH C 6 H 4 -C 5 H 11

O Collins试 剂

W itting 反 应 (M eO ) 2 P=CH CO C 5 H 11 O C HO O C OC H 3 8

O

C 5 H 11

OR

O

7-20

O

HO O CH O 还原 i-Bu 2 A lH C 5 H 11 C 5 H 11 OH RO OH 11 R=CO CH 3 12 R=CO NH C 6 H 4 -C 6 H 5 OH 半缩醛 O HO (CH 2 ) 3 CO 2 H OH

[
HO

]

Ph 3 P CH (CH 2 ) 3 CO 2 W itting反 应 C 5 H 11 OH OH OH PGF 2α C 5 H 11

7-21

二、利用手性辅助原料和光学活性试剂合成 Coray在前几步就引入手性原子.
CH 2 OBu n CO 2 R + AlCl3 Bn O ①碱 ② O 2 P(OEt) 3 THF OH 14 13 H CO 2 R Bn =CH 2 Ph Bn O ① LiAlH 4 ② NaIO 4 重复4 7路 线 PGF 2α O O O M e 2 (Ph)C Me CO 2 R 16 15 CO 2 R Bn O

O

OH
17 O

7
OCO CH 3

7-21

化合物18是另一个重要的中间体,可由下式合成:

+ Na -78 ℃

CO 2 CH 3

+

BrCH 2 CO CH 3

2

① (+)-di(pinan-3y1)borane ② N aOH ,过 氧 化 物

19
C O 2C H 3 ① C H 3 SO 2 C l, Et 3 N HO ② N aOH ,H 2 O O

O

20

18

7-21

三、由手性源得到天然产物开始合成 PGF2α
由(S)-苹果酸21开始
HO C O 2H H C H 2C O 2H 21 ①碱 酰 氯 C H 3C O C l ② C l2 C H O M e ZnC l 2 22 H 3C C O O COCl H C H 2C O C l 23 ① 碱 C H 2 (C O 2 H )C O 2 M e ② △ H 3C O O C O C H 2C O 2M e H C H 2C O C H 2C O 2M e

M eO 2 C 碱

M eO 2 C C O 2M e + H 3C C O O O 24 25 O C O 2M e H O 26 7 OH OCO CH3 H2 C O 2M e O O P d/B aSO 4

H 3C O 2C H 3C C O O O H C O 2M e

H 3C C O O

H 3C O 2C H 3C C O O

P G F 2α

7-22

四、由酶做手性催化剂合成 PGF2α的片断
OCOCH3 OCOCH3
P ig liver 83% 收 率 82% ee 28

OCOCH3

esterase

O RO O CH2

OCOCH3
27

HO

OCOCH3
C laisen 缩合

O C O 2R
①OH ② H
+ -

H CH O H CO 2 H

18

O O
水解

O O

C O 2C H 3 OCOCH3 HO
29

OH

7-22

由醇28可经另一条路线合成:
H 31 OCOCH3 OCOCH3 M eZnLi RO HO 28 RO 30 32 OR C 6 H 11 OR C 6H 11 O LiZnM e

H 3 IC

(C H 2 ) 3

C O 2R '

O (C H 2 ) 3 C O 2 R ' ① N aBH 4 O C 5H 11 OR RO P 2 C at/H 2

PG F 2α
Ⅰ ②脱保护 RO

H2 C

(C H 2 ) 3 C O 2 R '

C 5 H 11

34

OR

7-23

比较几条合成路线,关键在C15上引入仲醇基,前一条线是 在C11上引入效果不大的手性中心,改善C15上酮基,用空间阻 力大的还原剂。后一条路线是在下面的侧链上引入8个碳单元 产生手性中心,这8个碳单元可由36醇得到的35引入。
C 5 H 11 O O 方法1 C 5 H 11 C 5 H 11 OH O 方法3 C 5 H 11 O CO C H 3 38 I H C 5 H 11 O SiM e 2 Bu
t

(+) phenethylam ine 拆分

H O 2C 方法2 手性还原

C 5 H 11 OH H 酶

36

35

7-23

7.3.2 合成 Compactin
O H Me O H O Me O HO

R 39 R =H C om pactin 40 R =M e m evinolin

39和40是自然界存在的,强的胆甾醇降低剂。市 场畅销药Lovastain中含后一个化合物。

7-24

Compactin合成是由三个经典拆分方法得到的天然 化合物构成:
HO O H Me O H Me H 39 O O C O 2H + CH 3 HO O HO O + H Me

7-24

最小碎电是由(S)(–) –Proline 41 提供的手性 辅助物开始的:
CO 2 H N H (S)(-)-proline 41 H CH 2 O H LiAlH 4 N H H 酰化 N H CO CH 2 CH 2 CH 3 43 CH 2 O H

42

LDA H

CH 2 O N O H 3 CH 2 C 44
-

-

CH 2 OH ① M eI ②H
+

N C O S H Me 45

H

HO 3 +

C 2H 5 H H 3C

S

CO 2 H

CH 2 CH 3 (12:1)非 对 映

H3O+

84% ee

7-24

六氢萘部分也是由天然化合物制备:
O SiPh 2 Bu
t

O SiPh 2 Bu

t

(S) BINA l-H O

O O

H OH

O 46 (非 手 性 )

O 47
t

O SiPh 2 Bu

O SiPh 2 Bu Me
t

t

O s O 48 O

H

碱 C lSiM e 2 Bu s H O O

H

O SiM e 2 Bu

t

H ① claision重 排 ②H
+

C H 2 O SiPh 2 Bu Me H C O 2M e

t

H O O

O O

三步

C H 2 OSiPh 2 Bu H CH 3 SiM e 3

t

③ C H 2N 2

49

50

7-25

49 O LA t Bu Ph 2 SiO Lew is 酸 LA -X O M e 3 Si

HO OSiPh 2 Bu H Me
t

Me ① - SiM e 3 X ②H
+

O

H 51 O O OH H O SiPh 2 Bu
t

H 酯化

O Me

O SiP h 2 Bu H Me

t

三步

H

O Me

H

CHO Me

52

57

其中Claisen重排如下:
H s H O RO O SiR 3 H Me H H O OR O SiR 3 Me H O SiR 3 H Me H H O H 49 OR

48

7-25

二烯50用Lewis酸处理,给双环化合物51,溴化、消 除两个HBr得到二烯52:
R 3 SiO LA O R 3 SiO H H O H Me LA R 3 SiO H Me H Me

H O M e 3 Si O M e 3 Si O M e 3 Si

H

50
O LA

O SiPh 2 Bu OH H Me

t

HO OSiPh 2 Bu O H

t

- H Br

+Br

Me

52

51

H

7-26

第三步和最后一部分由53开始制备
O SiM e 2 Bu
t

H +

Ph 醇解

H Me

Ph O

O

O SiM e 2 Bu

t

R
O O Me O 54 (主 要 产 物 90% ) OH

C O 2H

53 (前 手 性 酐 )

H 两步 Me

Ph O

O

H

O M e 2 SiBu O

t

P(O )(O M e) 2
55

酯化

O M e 2 SiBu O M eO 56 H

t

O P(O )(O M e) 2

7-26

56与57反应得到产物:
56和 57反 应 得 到 产 物
O M eO 2 C O H Me H Me W ittig CHO O O O S iM e 2 B u
t

O H Me 57 H Me

+
O H O S iM e 2 B u O P(O )(O M e) 2 M eO 58 56 O O O
t

O H Me H Me OH

这个合成提供了使用手性 试剂、反应试剂以及立体 控制转变制备天然化合物 的最漂亮的例子。
7-26

39

59