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海那替尼的合成工艺研究_孔双华

Sep. 2013 ·18·
应用科技

精细与专用化学品 Fine and Specialty Chemicals

第 21 卷第 9 期 2013 年 9 月

海那替尼的合成工艺研究

孔双华 ( 江苏豪森医药研究院有限公司,江苏 连云港 222000)

摘要: 由 3,5-二甲基-1-氢-吡咯-2-羧酸叔丁酯-4-羧酸乙酯开始,经氧化、Wittig 反应、氢化、水解、还原、甲磺酰化一系列反 应后得到中间体 6,再和( S) -1-氨基-3-吗啡啉-4-基-异丙醇进行亲核取代并经三甲基铝处理、甲酰化后得到中间体 9,然后与 5氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮反应最终得到海那替尼。
关键词: 海那替尼; 抗肿瘤药; 合成
Synthesis of henatinib
KONG Shuang-hua
( Jiangsu Hansoh Medicine Institute Co. ,Ltd. ,Lianyungang 222000,China)
Abstract: Beginning with 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid-2-tert-butyl ester 4-ethyl ester,the intermediate 6 was obtained after a series of oxidation,Wittig reaction,hydrogenation,hydrolysis,reduction and methyl sulfonylation reaction. After a nucleophilic substitution reaction between intermediate 6 and ( S) -1-amino-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol,the corresponding intermediate was treated with AlMe3. After a formylation reaction,intermediate 9 was obtained. The final product henatinib was obtained after a reaction of intermediate 9 and 5-fluoro-1,3-dihydro-2H-indol2-one.
Key words: henatinib; antitumor drug; synthesis

海那替尼,化学名为( R,Z) -2-( 5-氟-2-氧代-1, 2-二氢-吲 哚-3-次 甲 基) -5-( 2-羟 基-3-吗 啡 啉-4-基丙基) -3-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-c]吖 庚因-4-酮,是江苏豪森医药研究院公司自主研发的 多靶点酪氨酸激酶抑制剂,与其结构类似物( 舒尼 替尼,Pfizer) 相比,海那替尼具有更优的体内体外活 性及口服利用率。其新药分类为化学药品注册分类 1. 1,目前作为口服抗肿瘤候选药物正在进行临床 I 期研究 [1 ~ 2]。
海那替 尼 的 合 成 报 道 较 少,本 研 究 参 考 文 献 [3 ~ 4],以 3,5-二甲基-1-氢-吡咯-2-羧酸叔丁酯-4羧酸乙酯作为起始原料( 原料 A) ,经氧化、Wittig 反 应、氢化、水解、还原、甲磺酰化等一系列反应后得到 中间体 6,其 和 ( S) -1-氨 基-3-吗 啡 啉-4-基-异 丙 醇 ( 原料 B) 进行亲核取代并经脱羧环合、甲酰化后得 到中间体 9,然后与 5-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮( 原料

C) 反应最终得到海那替尼。本路线所用原料易得, 反应条件温和,工艺操作简便,适合工业化生产,同 时对类似结构化合物的合成也具有一定的参考价 值。合成路线如图 1。
1 主要试剂及仪器
3,5-二甲基-1-氢-吡咯-2-羧酸叔丁酯-4-羧酸乙 酯( 原料 A) ,98% ,南京安格医药化工有限 公 司; ( S) -1-氨基-3-吗啡啉-4-基-异丙醇( 原料 B) ,97% , 连云港恒运科技有限公司; 5-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮 ( 原料 C) ,98% ,济南伟都化工有限公司。其他化 学试剂均为分析纯。
核磁共振仪,Bruker AV 400MHz NMR,TMS 为 内标; 自动旋光仪,WZZ-2S 型; 阳离子电喷雾离子 质谱,Agilent 6224 四极杆-飞行时间质谱仪; 液相色 谱仪,岛津 FT-8400S 型。

收稿日期: 2013-08-06 作者简介: 孔双华 ( 1969-) ,男,主要从事有机化学和药物合成的研究工作。

2013 年 9 月

孔双华: 海那替尼的合成工艺研究

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2 制备过程

海那替尼的合成路线如图 1 所示。

CH CH
?CH O ???NCH ???? CHOH
A

CH CH CH O
N CH O H
1

CH

CH

CH O

N

CH O H

O

3

CH

CH

CH O

N

CH O H

O

2

CH CH CH O
N CH O H
4

CH
CH CH O
N CH O H
?CH
CH CH O
N
? CHO H

CH

CH

OH

CH O

N

CH O H

5

6

CH O

H OH

O

N

N

N HN

ON

N

OH

O

NH2 OH
B

7

8

CH O
N HN

N OH

F O

OF N H
C

CH O

N

N

HN

OH

O

NO H

9

海那替H尼H-(1H00H86-10086)

图 1 海那替尼的合成路线

2. 1 中间体 1 的制备 将 60. 0g( 0. 22mol) 原料 A 于四氢呋喃 600mL、
乙酸 600mL、水 600mL 中溶解,搅拌条件下加入硝 酸铈铵 493. 4g( 0. 90mol) ,室温搅拌 1h,TLC 监测 至反应完全。体系倾入冰水中,固体析出,继续搅拌 1h 后过滤,干燥,用二氯甲烷 / 石油醚重结晶,过滤, 干燥,得 58. 0g 浅黄色固体产物,收率 91. 9% 。 2. 2 中间体 2 的制备
将 56. 0g( 0. 20mol) 中间体 1、( 乙酯基亚甲基) 三苯基正膦 84. 6g( 0. 24 mol) 于四氢呋喃 700mL 中 混合,室温搅拌 12h。减压浓缩,硅胶柱层析,收集

纯组分,减压浓缩至干得 62. 5g 黄色油状物,收率 89. 3% 。 2. 3 中间体 3 的制备
将 60. 0g( 0. 17mol) 中间体 2 于乙醇 400mL 中 溶解,加入 10% Pd / C ( 3g) ,氢气氛下室温搅拌过 夜,TLC 监测至反应完全。过滤,乙醇洗涤,减压浓 缩至干,得 60. 0g 类白色固体,收率 99. 4% 。 2. 4 中间体 4 的制备
将 60. 0g ( 0. 17mol ) 中 间 体 3 于 四 氢 呋 喃 600mL、甲醇 200mL 中溶解,搅拌条件下滴加 30% 氢氧 化 锂 溶 液 ( 含 氢 氧 化 锂 一 水 合 物 83. 6g,

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精细与专用化学品

第 21 卷第 9 期

2. 00mol) ,室 温 搅 拌 1h,TLC 监 测 至 反 应 完 全。 2mol / L 盐酸酸化,固体析出。过滤,水洗,干燥,得 52. 6g 白色固体,收率 95. 2% 。 2. 5 中间体 5 的制备
将 52. 0g ( 0. 16mol ) 中 间 体 4 于 四 氢 呋 喃 600mL 中溶解,0℃ 下滴加 1mol / L 的硼烷四氢呋喃 溶液 480mL ( 0. 48mol) ,撤 去 冷 浴,自 然 升 温 搅 拌 2h,TLC 监测至反应完全。浓缩至干,加入二氯甲烷 和饱和碳酸氢钠溶液,有机层用饱和食盐水洗涤,干 燥,过滤,浓缩,干燥,得 45. 6g 浅黄色油状物,收率 91. 6% 。 2. 6 中间体 6 的制备
将 45. 0g ( 0. 14mol ) 中 间 体 5 于 二 氯 甲 烷 900mL 中 溶 解,-5℃ 下 滴 加 三 乙 胺 28. 3g ( 0. 28mol ) ,滴 毕 后 缓 慢 滴 加 甲 磺 酰 氯 24. 1g ( 0. 21mol) ,滴毕后撤去冷浴,自然升温搅拌 4h,TLC 监测至 反 应 完 全。加 入 冰 水 淬 灭,有 机 层 依 次 用 2mol / L 盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤, 干燥,减 压 浓 缩 至 干 得 54. 0g 棕 色 油 状 物,收 率 95. 9% 。 2. 7 中间体 7 的制备
将 38. 0g ( 0. 10mol ) 中 间 体 6 于 二 氯 甲 烷 200mL 中溶 解,室 温 下 加 入 31. 3g ( 0. 20mol) 原 料 B,回流反应 14h。冷至室温,减压浓缩,硅胶柱层 析,收集纯组分,减压浓缩至干得 30. 0g 红色油状 物,[α]D20 2. 5°( C1,CHCl3 ) 收率 67. 8% 。 2. 8 中间体 8 的制备
将 24. 0g( 0. 05mol) 中间体 7 于甲苯 250mL 中 溶解,0℃ 下滴加 2mol / L 三甲基铝甲苯溶液 75mL ( 0. 15 mol) ,滴完后回流反应过夜,TLC 监测至反应 完全。冷至室温,加入冰水淬灭,10% 氢氧化钠溶液 调 pH 值至 12,分出有机层,水层经二氯甲烷萃取, 合并有机层,减压浓缩,硅胶柱层析,收集纯组分,减 压浓缩至干得 9. 0g 棕色固体,收率 55. 3% 。 2. 9 中间体 9 的制备
将 8. 0g( 0. 03mol) 中间体 8 于二氯甲烷 25mL 中溶解,0℃ 下 加 入 氯 亚 甲 基 二 甲 基 氯 化 铵 5. 3g ( 0. 04mol) ,室温反应 1h,TLC 监测至反应完全。加 入 10mol / L 氢氧化钠溶液,二氯甲烷萃取,有机层经 水洗,减压浓缩至干,硅胶柱层析,收集纯组分,减压 浓缩至干得 6. 0g 棕色油状物,收率 68. 7% 。

2. 10 海那替尼成品的制备 将 5. 0g( 0. 01mol) 中间体 9 于乙醇 30mL 中溶
解,室 温 下 加 入 1. 5g ( 0. 01mol ) 原 料 C、哌 啶 0. 9g ( 0. 01mol) ,避光回流反应 2h,TLC 监测至反应完全。 冷至室 温,将 析 出 的 固 体 过 滤,乙 醇 洗 涤,干 燥,得 5. 0g 橙色固体,[α]D20 42. 0°( C 1,0. 1M HCl) ,收率 71. 6% 。1 HNMR ( 400 MHz,DMSO-d6) ,δ: 13. 73 ( s, 1H,NH) ,10. 91 ( s,1H,NH) ,7. 78 ~ 7. 76 ( m, 1H,ArH) ,7. 75 ( s,1H,CH = C) ,6. 94 ~ 6. 91 ( m, 1H,ArH) ,6. 87 ~ 6. 84 ( m,1H,ArH) ,4. 73 ( s, 1H,OH) ,3. 90 ( s,1H,OH) ,3. 79 ~ 3. 75 ( m,1H, CH) ,3. 58 ( t,J = 4. 4 Hz,4H,2 × CH2 ) ,3. 45 ~ 3. 42 ( m,2H,CH2 ) ,3. 32 ( s,2H,CH2 ) ,3. 19 ~ 3. 14 ( m,1H,CH) ,2. 93 ( t,J = 7. 2 Hz,2H,CH2 ) , 2. 51 ~ 2. 46 ( m,4H,2 × CH2 ) ,2. 46 ( s,3H,CH3 ) , 2. 46 ~ 2. 42 ( m,2H,CH2 ) ,2. 31 ( t,J = 2. 4 Hz, 2H,CH2 ) ,2. 08 ( s,2H,CH2 ) . MS-ESI,m / Z: 469 [M + H]+ . HRMS calcd for C25 H30 FN4 O4[M + H]+ : 469. 22456,found: 469. 22433.
3 结论
从 3,5-二甲基-1-氢-吡咯-2-羧酸叔丁酯-4-羧酸 乙酯开始,经十步反应,最终得到目标化合物海那替 尼。 该 路 线 原 料 易 得,各 步 反 应 条 件 温 和,收 率 较 高,操作简便,具有工业化的价值。用核磁、质谱方 法对其结构进行了表征,证明了所得海那替尼成品 结构的正确性。
参考文献
[1] Tourneau C L,Raymond E,Faivre S. Sunitinib: a novel tyrosine kinase inhibitor. A brief review of its therapeutic potential in the treatment of renal carcinoma and gastrointestinal stromal tumors ( GIST) [J]. Ther Clin Risk Manag,2007,3 ( 2) : 346 -348.
[2] 顾萍,孙德助,顾霄,等 . 马来酸海那替尼的大鼠在体肠吸收 研究[J]. 中国临床药理学与治疗学,2009,14 ( 7) : 775-779.
[3] Tang P C,Su Y D,Feng J,et al. Novel potent orally active multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitors: synthesis,structureactivity relationships,and antitumor activities of 2-indolinone derivatives [J]. J Med Chem,2010,53( 22) : 8140-8149.
[4] Tang P C. Pharmaceutically acceptable salts of pyrrolo-nitrogenous heterocyclic derivatives,preparation method and medical use thereof [P]. US 2012295887,2012-11-22.


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海那替尼的合成工艺研究_孔双华 - Sep. 2013 18 精细与专用化