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2第二章中枢神经系统药物_图文

第二章
中枢神经系统

中枢神经系统药物
中枢神经的血脑屏障

Central Nervous System drugs

中枢神经系统药物分类
?正常情况下,中枢神经系统处于兴奋与抑制的平衡状态。

?太兴奋,需要抑制。根据需要抑制的程度,分为镇静催眠药、抗
癫痫药、抗精神失常药、镇痛药。 ?太抑郁,需要兴奋。抗抑郁药和中枢兴奋药。

? ?

按治疗的疾病或药物作用分

? ? ? ?

镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药

第一节 镇静催眠药
目前,失眠发病率在日本为18~23 %,在 美国32~35 %,在我国约为30 %左右。失 眠症是当今社会普遍存在的病痛之一,它 可能是除疼痛以外的最常见的临床症状。

失眠的危害:
?失眠导致身体免疫力下降,对各类疾病的抵抗力减弱; ?失眠引起记忆力减退,头疼,影响工作、学习和生活; ?失眠可导致自主神经功能紊乱;经常失眠可引起老年人痴呆症; ?使人过早衰老,缩短寿命;

?儿童睡眠不足会影响身体的生长发育;等等。

镇静药使服用者处于安静或思睡状态; 催眠药可引起类似正常的睡眠; 二者并无本质的区别。

催眠镇静药与剂量 的关系

小剂量

中等剂量

大剂量

过量

镇静

催眠

深度抑制 死亡 (麻醉、抗惊厥) (自杀)

苯巴比妥的用法

镇静 催眠 麻醉 口服 口服 肌注 0.015-0.03g 0.03-0.09g 0.1-0.2g 一日三次 睡前服 术前1/2-1小 时

一、药物的结构类型与发展
?结构分类

1. 巴比妥类镇静催眠药
?
? ?

结构特征:
基本母核:环丙二酰脲 R1,R,R2=H,X=O,巴比妥酸:无生 物活性,无催眠作用 5位取代基不同,构成不同种类 巴比妥类药物
R

O N1
5

R2 X NH
3 (X=O/S)

R1 O

?

?巴比妥类药物是巴比妥酸衍生物

巴比妥酸本身并无催眠作用,必 须将5位碳上的两个氢均被取代才 具有活性。

巴比妥酸

巴比妥类

根据药物在体内作用时间分类
长时(4-12h)
苯巴比妥 phenobarbital 巴比妥 barbital

中时(2-8h)

异戊巴比妥 Amobarbital

短时(1-4h)

司可巴比妥 Secobarbital

超短时(1h内)

硫喷妥钠 Thiopental

海索巴比妥

巴比妥类药物的构效关系
?

巴比妥类药物属于结构非特异性药物,其作用强弱和快

慢主要取决于药物的理化性质。

?

药物的酸性解离常数pKa越大,以分子形式存在的可能 性越大,药效也就越强。

巴比妥类药物的构效关系
5位上的两个取代基可以是烷 基、烯基、炔基及卤烃等, 也可为环烯基或芳基,但 取代基的碳原子总数为48之间脂水分配系数合适, 具有催眠作用,大于8时 作用较强可导致化合物具 有抗惊厥作用或无效。5 位上有芳基取代时(如苯 巴比妥),还有抗癫痫作 用。
O C2H5 C6H5 O
O R
5

NH O NH

R2 N1 X NH
3 (X=O/S)

R1 O

5位上的取代基为烯基、环烯基时,在体内易被氧化代谢, 作用时间短;如取代基是较难被氧化的烷基或芳基时, 维持作用时间较长。 O
R2 R
5

N1 X NH
3 (X=O/S)

R1 O

苯巴比妥:长时麻 醉药(4-12小时)

司可巴比妥:短时麻 醉药(1-2小时)

?酰亚胺N上引入甲基,增加脂溶性,降低酸性,故起效快

作用短,可作为镇静催眠药如海索比妥,临床上用作超短 时催眠药和静脉麻醉药;若两个酰胺N上均引入烷基,则 转为抗惊厥作用。

O R
5

R2 N1 X NH
3 (X=O/S)

R1 O

海索比妥

?

羰基氧以硫代替,脂溶性增加,进入中枢神经系统的速
度较快,起效快;同时也易于再分布到其他组织,持续 作用时间短。如硫喷妥钠,临床上多用作静脉麻醉药。 若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物,则作用降低或消失。

O R
5

R2 N1 X NH
3 (X=O/S)

R1 O

巴比妥类药物的理化通性
巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末,在空气中较 稳定,遇酸、氧化剂、还原剂通常不会开环。加热多能 升华,不溶于水,易溶于乙醇及有机溶剂,含硫的巴比 妥多有不适的臭味。
? ? ? ?

互变异构性 弱酸性 不稳定性(易水解)

能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物

巴比妥类药物的使用限制
? ? ? ? ?

疗效确实,生产简便,历史悠久 停药反跳 成瘾性 肝酶诱导活性,耐药性 过量引起中毒,甚至死亡

典型药物:异戊巴比妥
化学名: 5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione

结构特点:具有丙二内酰脲母核,5位取代基为乙基和异戊基。

? ? ? ?

互变异构性 弱酸性 不稳定性(易水解)

能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物

可烯醇互变,具有弱酸性: pKa为7.9 ,能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液

内酰胺 其钠盐为异戊巴比妥钠,增加了水溶性

内酰亚胺 注射用药 药剂学

其水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2,析出沉淀

?

水解性

注射液

粉针剂 现用现配

药剂学

?

?
?

酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解而失去活性 影响水解因素:温度 水解加快 pH值 水解加快

2-异戊基丁酰脲

?
?

鉴别反应

药物质量分析

1)与过量的硝酸银试液作用生成白色不溶性银盐 沉淀

?

2) 与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合 化合物

含硫的巴比妥类则显绿色

?
?

代谢过程
(药物结构变化 极性增大 脑内浓度降低 药物失效)

?

?

主要代谢部位:肝脏,通过肾脏消除 代谢方式: 5位取代基的氧化/环的水解

成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外

用途:镇静、催眠、抗惊厥;久用会产生依赖性;肾功能不全者慎用。

合成:

O O O O R1Br CH3CH2ONa R1

O O O O R2Br CH3CH2ONa

丙二酸二乙酯
O R1 R2 O O O NH2CONH2 CH3CH2ONa R1 R2 O O H N O N H

R1为异戊基,R2为乙基。 第一、二步为活泼亚甲基上的C-烃基化反应,若需在同一个C原子上引 入两个不同的烃基,原则上是先引入体积大的基团,再引入体积小的基 团。 第三步为胺的酰基化反应,即酯与胺缩合脱去乙醇,关环。

2. 苯并二氮杂卓类药物
1950’年代以来发展起来的,具有镇静、催眠、 抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。因其 成瘾性小,安全范围大,已逐渐取代了巴比妥类 药物,成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。

结构特点:具有由一个 苯环和一个七元亚胺环 并合而成的苯并二氮卓 母核。

本类药物均为苯并二氮杂卓的衍生物,其结构通式 如下: 氯氮卓(又名利眠宁) 是本类中第一个用 于临床的药物(60 年),副作用小。

氮氧化脒基不是活性必须结构。

经构效关系研究,得到地西泮(又名安定)等一系 列同型药物

氯氮卓
氯氮卓的1位引入甲基,2位引入羰基, 4位去掉氧,得到地西泮

地西泮:7-氯1,3-二氢-1-甲基5-苯基-2H-1,4-苯 并二氮卓-2-酮

奥沙西泮
H N Cl N O OH H

是地西泮的1位去甲基及3位

羟基化的代谢产物。
半衰期短,副作用小,减轻肝脏负担。

去甲羟安定,舒定
? ?

H N Cl

O OH H 3 N

很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心,具旋光 右旋体的作用 > 左旋体

R1 CH3 H H (CH2)2N(C2H5)
2

R2 H H H H H H OH OH OH

R3 H H Cl F F F H H Cl

R4 Cl NO2 NO2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl

X O O O O O O O O O

Names

地西泮
硝西泮 氯硝西泮 氟西泮 氟地西泮 氟托西泮

CH3 CH2 H CH3 H

奥沙西泮
替马西泮 劳拉西泮

在1, 2位上并合三氮唑环,可防止1,2位水解开环, 增加代谢稳定性及与受体亲合力,作用增强 R1
H CH3 CH3

R2
H H Cl

Names
艾司唑仑 阿普唑仑 三唑仑

在1, 2位上并合咪唑环,起效快,作用短,碱性较 强

咪达唑仑

氯普唑仑

在4, 5位上拼合四氢噁唑环,得生物前体药物
R1 CH3 H H R2 H F Cl R3 Cl Br Cl R4 H H H Names 噁唑仑 卤噁唑仑 氯噁唑仑

CH3
H

Cl
F

Cl
Cl

H

美沙唑仑

CH2CH2OH 氟他唑仑

以噻吩代替苯环,保留安定作用
R C2H5 Br Names 依替唑仑 溴替唑仑

苯并二氮杂卓类药物构效关系
① ?

?

?

A环 7位引入吸电子取代基,活 性增强,顺序为 NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl 在6、8或9位引入这些取代 基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、 吡啶等取代,仍有较好活性, 其他芳杂环活性下降。

B环(七元亚胺内酰氨环) * 是活性必需结构 * 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙 基、环丙甲基等给电子基团,使 活性增强。 * 2位羰基氧以硫取代,或变为甲胺 基,活性下降


地西泮:安定

* 3位引入羟基,活性稍下降,但毒性较小(如奥沙 西泮) * 4, 5位双键饱和,活性下降 * 5位苯环专属性很高,代以其他基团则活性降低 * 1, 2位或4, 5位并合杂环可提高活性

C环 * 是活性必需结构 * 2′位引入吸电子基,活性增 强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H * 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位,均使活性降 低


理化通性
?

空气中稳定,酸、碱中受热水解

代表药物
地西泮
结构特点:具有1,4-苯并二氮杂卓母 核,1位甲基,5位苯环,7位具有吸 电子性的氯原子。 为白色或类白色的结晶性粉末,无臭, 味微苦。在空气中稳定,在丙酮、氯仿、 乙醇中易溶解,在水中几乎不溶。

化学名:7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并 二氮卓-2-酮

本品在酸或碱中加热水解,生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺、乙 醛酸和氨,前者含有游离的芳伯氨基,经重氮化后与β-萘 酚偶合生成橙色的偶氮化合物。此反应用于鉴别。

合成
N

1. N甲基化反应,形成季铵盐;2. 还原反应,肟结构开 环后烯醇互变成酮式结构; 3. N酰化反应;4. 与乌洛托 品缩合成环。(乌洛托品是甲醛与NH3的缩合物,反应 时释放出NH3,与羰基缩合成环。在该反应条件下乌洛 托品可引起皮炎湿疹,并漫及全身产生奇痒感。)
N+ Cl _ . CH3SO4 O

(CH3)2SO4 O CH3C6H5

Fe, HCl C2H5OH
Cl

NH

Cl

O

N

O Cl

N

O

ClCH2COCl C6H12

Cl

O

(CH2)6N4 . HCl CH3OH

Cl

N

代谢
N1去甲基,C3羟基化,即得到代谢产物,仍有活性为奥 沙西泮。 口服后,在酸性胃液中4,5位水解开环;进入碱性肠道 内又闭环成原药,所以4,5位的开环不影响口服生物利 用度。

用途:与中枢苯并二氮杂卓受体结合,产生镇静、安定、催眠、肌 松和抗惊厥等作用,可用于神经官能症的治疗。

3、唑吡坦及其类似物
(20世纪90年代以后出现) 唑吡坦 Zolpidem

?第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 ?选择性地与苯二氮卓ω 1受体亚型结合,与ω 2、 ω 3受体亚

型亲和力很差
?具有较强的镇静、催眠作用 ?对呼吸系统无抑制作用 ?抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 ?在正常治疗周期内,极少产生耐受性和身体依赖性

代表药物:酒石酸唑吡坦
化学名:2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒 石酸盐

结构特点:具有咪唑并吡啶母核

?固体状态对光和热均稳定 ?水溶液在pH 1.5-7.4稳定 ?口服吸收快 ?在肝脏代谢 ?代谢以氧化为主
是苯并二氮杂卓ω1受体的完全激动剂,催眠作用强,少抗焦虑、肌松和 抗惊厥作用;使用剂量小,作用时间短;极少产生耐受性和成瘾性。在 欧美国家广泛使用。

第二节 抗癫痫药物
癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生阵发性放 电,并向周围扩散而出现的慢性、反复性和突发性大脑功能 性失调综合征。

癫痫发作时脑电波闪电活动

症状:不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍、

癫痫发作

大发作(全身-阵挛性发作) 小发作(失神发作) 精神运动性发作 局部性发作 癫痫持续状态

癫痫病有三大特点:具有突发性,暂时性和反复发作性。
全世界约5000万患者 药品市值50亿美元 即使应用药物,仍有25~30%的患者难于控制

抗癫痫药物主要是预防和控制发作,治疗剂量应不产生催眠或其它中 枢毒性。

抗癫痫药的作用:用于防止和控制癫痫的发作 理想的抗癫痫药 ?对各种类型的癫痫发作都高度有效。 ?用药后起效快,持效长,不复发。 ?在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作。 ?不产生镇静或其他中枢神经系统的毒副作用。

按化学结构分为:环内酰脲类 二苯并氮杂卓类 其它类

一、环内酰脲结构的抗癫痫药物
巴比妥类药物也可归于此范围。其中苯巴比妥除具有镇静催眠作用 外,还具有抗惊厥作用。
药物类型 X 代表药物 取代基 R1=C2H5 巴比妥类 -CONH苯巴比妥

在此基础上开始了抗 癫痫药物的研究。发 现具有下述结构通式 的化合物一般都有抗 癫痫作用。

R2=C6H5
R3=H

乙内酰脲类 恶唑烷酮类

-NH-O-

苯妥英 三甲双酮

R1=R2=C6H5 R3=H

R1=R2=R3=CH3
R1=CH3

丁二酰亚胺类

-CH2-

乙琥胺

R2=C2H5 R3=H

?

乙内酰脲类

苯妥因(钠)大伦丁钠:
5,5-二苯基乙内酰脲钠

结构特点:具有乙内酰脲母核,5位为双苯环取代。

白色结晶性粉末,无臭,味苦,微有吸湿性,溶于水和 乙醇,几乎不溶于乙醚和氯仿。

游离体苯妥英可烯醇互变,显弱酸性,其钠盐苯妥英钠 显碱性,露臵于空气中会吸收二氧化碳析出苯妥英,呈 现浑浊。(应密闭保存,水溶液应在使用时新鲜配制。)
碱性条件下受热能开环水解释放出氨气。

鉴别方法:
苯妥英钠水溶液与硝酸银或二氯化汞试液反应均生成白色沉淀, 但不溶于氨试液中(依此与巴比妥类药物相区别)。

苯妥英钠与吡啶硫酸铜试液显蓝色。

?1938年上市

?临床上主要用于治疗癫痫大发作,精神运动型发作
?催眠作用微弱 ?抗外周神经痛,抗心律失常

?生效慢,用于维持和预防发作
?消化系统、神经系统、造血系统毒性

?

噁唑烷酮类

三甲双酮 甲乙双酮 1946年 1949年 曾广泛用于治疗 失神性小发作,对 大发作无效 但对造血系统毒性大,现已少用

?

丁二酰亚胺类

苯琥胺 1953年

甲琥胺 1957年 乙琥胺 1960年 小发作首选 毒性小

二、二苯并氮杂卓结构的抗癫痫药物:
卡马西平又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪
化学名:5H-二苯并[ b, f ]氮杂卓-5-甲酰胺 5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide

稳定性
? ?

在干燥状态及室温下较稳定 片剂在潮湿环境中保存时,药效降 至原来的1/3,可能是由于生成二水 合物使片剂硬化,导致溶解和吸收 差所致

结构特点:酰胺结构、 脲 结构,共轭体系

光照长时间光照后,固体表面由白色变橙色

代谢特点
?水溶性差、口服吸收较慢且不规律 ?在肝脏中代谢 ?能诱导肝药酶的产生

临床上用于治疗癫痫大发作和中和性局灶性发作

λmax(EtOH) = 235,285nm

用于定性定量分析

三、其他结构的抗癫痫药物
卤加比
易水解,pH 6~7时最稳定 对癫痫、痉挛状态和运动失调 均有良好的治疗作用 在体内代谢成γ-氨基丁酰胺

载体

活性部分

第三节 抗精神失常药
?

精神失常是由多种原因引 起的精神活动障碍的一类 疾病。主要有精神分裂症、 躁狂症、抑郁症、焦虑症 等。 病因:
?精神分裂症可能与患者脑内多巴 胺过多有关。 ?抑郁症可能与患者脑内去甲肾上 腺素和5-羟色胺浓度降低有关。

药物特点
?

?

?

具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗,而不是通过镇 静作用 长期应用一般不产生成瘾性

抗精神失常药按其主要适应症可分为 抗精神病药

抗躁狂药
抗焦虑药 抗抑郁药

抗精神病药:三环类 三环类: ?吩噻嗪类 ?噻吨类 ?二苯并氮杂卓类

丁酰苯类

一、药物的类型及发展
1. 三环类
吩噻嗪类药物是一类重要的三环类抗精神病药,最早用于临床 的是异丙嗪,用于抗过敏和镇静。是第一代抗精神病药。 氯丙嗪是在异丙嗪结构中加入氯原子,增加了脂溶性,更易 于透过血脑屏障,具有很强的抗精神失常作用。

异丙嗪,

R1=N(CH3)2, R2=Cl氯丙嗪

构效关系:吩噻嗪类药物的基本结构是2、10取代的吩噻嗪衍生物。吩噻嗪本身无抗精神病作用, 主要由两个侧链发挥作用。

此类药物的基本结构为吩噻嗪母核,也可看成是二苯并噻 嗪或2,10位取代的硫氮杂蒽。

① 吩噻嗪环上取代
? ?

2位取代增强活性,1, 3, 4位取代活性降低
2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比, 顺序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH 2位含硫取代基主要用于止吐

?


?

烷基侧链的改变
母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结

构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用
减弱或消失

?侧链末端的碱性基团常为叔胺,可为直链的二

甲胺基,也可为环状的哌嗪基或哌啶基,其中含 哌嗪侧链的作用较强

药名

R1
N(CH3)2

R2
Cl

作用强度

氯丙嗪 Chlorpromazine
乙酰丙嗪 Acetylpromazine 三氟丙嗪 Triflupromazine 奋乃静 Perphenazine 氟奋乃静 Fluphenazine

1
<1 4 10

N(CH3)2

COCH3

N(CH3)2

CF3

Cl

CF3

50

药名 三氟拉嗪 Trifluoperazine 硫乙拉嗪(吐立抗) Thiethylperazine

R1

R2 CF3 SC2H5

作用强度 13 -

甲硫达嗪 Thioridazine

SCH3

? -1

哌普嗪 Pipotiazine

SO2N(CH3)2

美索达嗪 Mesoridazine

SOCH3

结构改造
但氯丙嗪的毒性和副作用也较大,因此需进行更进 一步的改造。

①取代基的改变:

与异丙嗪相比,2位用乙酰基或三氟甲基取代,10位用以
哌嗪衍生物取代,都可得到抗精神失常作用更强的药物。 若将侧链有羟乙基哌嗪的药物与长链脂肪酸成酯,则称 为长效药物。如氟奋乃静的庚酸酯和癸酸酯可每隔2-3周 注射一次,而哌普嗪棕榈酸酯则可一个月注射一次。

② 吩噻嗪母核的改变,产生新结构类型
?

母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等 取代

?

母核氮原子可用-C=取代,衍生出噻吨类

氯普噻吨(泰尔登) X=Cl R=N(CH3)2
抗抑郁疗效好,毒性较小,广泛用于 临床。

珠氯噻醇

X=Cl

R=

其顺式异构体的活性比氯异丙嗪强10倍,适用于老年痴 呆所致的不安和精神错乱。急慢性精神分裂症等。

以电子等排体-CH2-CH2-臵换吩噻嗪母核中的硫 原子构成的一类衍生物,即二苯并氮杂卓类。

R=H,丙咪嗪,抗抑郁作 用较好,但显效较慢, 副作用较多。

R=Cl,氯米帕明,用于抗抑郁症好,显效快, 副作用小。

二苯并环庚二烯类,以碳原子代替二苯并氮杂
卓母核中的氮原子,并通过双键与侧链相连的一 类衍生物。

R=H,阿米替林,适用于各种类型的抑郁症,疗 效优于丙咪嗪。

2. 丁酰苯类
氟哌啶醇

4-(4-氟苯基-4-羟基哌啶基)-4’-氟丁酰苯

结构特点:属于苯基哌啶类药物
临床用于治疗各种各种急慢性精神分裂症及焦虑性神经 官能症。其癸酸酯前药为长效药物,每月只需注射一次。

3. 苯甲酰胺类
苯甲酰胺类.由普鲁卡因胺结构改造

舒比利
5-(氨基磺酰基)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺

临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症、镇吐作用 等。

二、典型药物
盐酸氯丙嗪,又名冬眠灵。
2-氯-10-(3-二甲氨基丙基)-吩 噻嗪盐酸盐 或:N,N-二甲基-2-氯-10H吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐

结构特点:
?具有吩噻嗪母核
?2位为氯原子 ?10位侧链为N,N-二甲基丙胺

1. 理化性质
(1) 水溶性、稳定性 本品极易溶于水,有吸潮性。 (2) 具有吩噻嗪环易氧化变色。在空气或日光下放臵,渐 变为红棕色。pH值下降; ? 为防止氧化变质,注射液中加入对氢醌、亚硫酸氢钠、 维生素C等抗氧剂。 ? 部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒 反应。 贮存时应遮光,密封保存。

2. 药理活性
(1)作用机制:是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体 结合,从而发挥药效。 (2)吸收与代谢途径 主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化,体内代 谢极为复杂。

临床用于治疗精神分裂症,用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠
等。 服药期间避免日光强烈照射,防止发生严重的光毒化过敏反 应。

合成

1. 铜催化下,高温脱去芳环上的卤素形成胺;2. 高温脱羧; 3. 碘催化下环合;4. 碱性条件下N烷基化反应;5. 成盐反应。

Cu
150℃ ,

pH 5 ~ 6

Fe
200℃

S, I2
170℃

HCl

第四节 抗抑郁药
按作用机制分:
?

传统抗抑郁药
?

三环类抗抑郁剂(TCAs:去甲肾上腺素重摄取抑 制剂

?
?

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs:毒性大,现已少用)
选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs) 5-HT和NE再摄取抑制剂 其他递质机制的抗抑郁药

新型抗抑郁药
? ? ?

抗抑郁药:作用机制
?

所有抗抑郁药都增强5-HT功能,主要是抑制神经末梢5-HT的再摄 取作用 部分抗抑郁药同时具有或主要是抑制NE再摄取作用

?

抗抑郁药:药代动力学
?
?

吸收:易被肠道吸收
分布:血浆蛋白结合率高, 过量不易透析清除 高脂溶性, 易通过血脑屏障。 脑中分布:新皮质,旧皮质,海马和丘脑 代谢:首过代谢 肝酶活性个体差异以及酶的抑制和诱导 半衰期较长, 5 ~ 14天达到稳态浓度

?

?

排泄:多数经肾脏排泄, 少数经粪排泄

1. 三环类抗抑郁药
盐酸丙咪嗪
N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯 并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐

结构特点:
具有二苯并氮杂卓母核,为三环类抗抑郁药。

用途
?可抑制内源性生物胺的重吸收,用于治疗内源性抑郁症,反

应性抑郁症及更年期抑郁症。
?还可用于儿童遗尿症。 ?镇静作用和抗胆碱均属中等。

clozapine结构改造后的药物
二苯并氧氮杂卓类

名称 氯氮平 clozapine 洛沙平 loxapine 阿莫沙平 amoxapine 氯噻平 clothiapine

取代基 X R R1 R2

75

2. 5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂
? ? 抑制神经细胞对5-HT的重摄取,提高其在突触间隙中 的浓度,改善病人的低落情绪。 选择性强,副作用明显低于三环类。

盐酸氟西汀
非三环类抗抑郁药 外消旋体

3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐
76

立体结构和代谢
? ?

?

含手性碳原子 使用外消旋体 ? 其中S体的活性较强 本品在胃肠道吸收,在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀,在肾脏消 除 ? 在体内S体的代谢消除较慢

作用与机制
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选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI) 用于抗抑郁,选择性强 与三环类抗抑郁药相比 ? 疗效相当 ? 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性

同类药物
其临床用途和氟西汀类似

氯伏沙明 Clovoxamine

氟伏沙明 Fluvoxamine

舍曲林 Sertraline

吲达品 Indalpine

思考题:
1.写出巴比妥类药物的结构通式及构效关系。 2.简述巴比妥类药物的一般合成方法。

3.从药物不稳定的角度解释苯巴比妥钠注射液及苯妥英钠
注射液为何做成粉针,而不能做成水针剂? 4.用化学方法区别下列药物: 苯巴比妥钠、苯妥英钠及硫 喷妥钠 5. 地西泮的化学结构和构效关系 6. 简述吩噻嗪类药物的结构改造和构效关系 7.了解抗抑郁药的分类及作用机制


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