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ICHQ6A决策树(中文版)

决策树 1:新原料药杂质标准的制定
确定相关批次 1 中 杂质量

确定杂质的平均 值 + 可信上限(作 为 A)

杂质 是 否会 降 解?



判断杂 质的最大增加量的 日期的 数据来自相关的加 速和长期稳定性研究



接受标准=A 或 B (如果适用)



A或B是 否大于合 格标准?

确定最大值( B ) : A+在适 当贮存条件下增加的降解 产物。

接受标准=合格标准或制定新的合格标准 2

备注:1 相关批次是指:研发、中试和规模化生产研究的批次 2 参阅 ICH 指南:新原料药中的杂质 定义:置信上限=批分析数据的 3 倍标准偏差

决策树 2:新药产品中降解产物的标准的制定

降解是否在 药品生产中 发生?



通过加速和长期稳定性试验来确定 在货架寿命中降解产物的最大增加 量(D)

是 确定在相关批次 1 生产中降 解产物的最大增加量(C) 确定降解产物的最大量(A 或 B) +C+D)作为原料可接受标准 2

标准=最大量



最大量是否 大于合格标 准

是 标准=合格标准或制定新的标准 3, 或 更适合的贮藏条件;或缩短有效期

备注:1 相关批次是指:研发、中试和规模化生产研究的批次 2 指在决策树 1 中确定的 A 和 B 3 参阅 ICH 指南:新药品杂质

决策树 3:制定原料药粒度分布标准

产品是否固体 制剂或含有不 溶药物的液体 制剂?

否 溶液型制剂不需要制定粒度 标准



1.粒度是否是决定溶解性、溶出度 和生物利用度的关键 2 粒度是否是决定产品可加工性的 关键 3.粒度是否是决定药品稳定性的关 键 4 粒度是否是决定药品含量均匀度 的关键 5.粒度是否是保持药品外观的关键 都不是

任何一个是

制定粒度标准

无需制定粒度标准

决策树 4: 是否制定原料和药品中原料的晶型标准的调查
原料药
1 组织原料晶型 筛选 有无不同 的晶型产 生? 无

停止行动

有 确定结构特征:例如:X 射线粉末衍射、DSC/ 热分析、显微分析、光谱分析

2

2 各晶型有不同的特 性?(溶解性、稳定 性、熔点) 无

不必深入对原料药进行试验 和制定接受标准

是否影响药品的安全 性、性能和疗效? 否



制定原料种晶型含量标准

3

决策树 4: 是否制定原料和药品中原料的晶型标准的调查
药品:固体制剂或还有不溶性药物的液体制剂 注:只有能通过技术手段进行多晶型含量测定的药品进行下列步骤
3

晶型比例的改变能 通过药品性能检测 手段进行有效控 制?(如:溶解性)



制定标准来进行相关性能检 测的

不 监控晶型在药品稳定性考察中

晶型改变是否影 响药品的安全性 和有效性?



不需要制定产品中晶型变化的 接受标准



制定保持安全性和 / 或有效性一 致性的接受标准

决策树 5:建立新手性原料和含有手性原料药品中原料手性鉴别、含 量和对映体杂质程序

建立药物释放和 /或接收 试验的手性鉴别方法

新原料 是否手 性的?1

不需要手性鉴别, 含量和 杂质的程序

必须制定原料的规格 2:手性鉴别 3、手性含量 4、 对应异构体杂质 5 必须制定药品的规格 6:手性含量 4、对应异构体 杂质 5

1 天然手性物质不未收录在本指南 2.由其他杂质产生或合成原料引入杂质, 手性的质量控制选择使用在开发研究中被证明的起 始原料和中间体来进行。这样的情况,在多手性中心(3 个或更多)或在最终产品前一步进 行控制时是被认可的。 3 一个手性含量或一个对映体杂质程序代替手性鉴别程序是可以接受的 4. 一个非手性检测结合一个相反对映体控制方法替代手性检测是被认可的 5.原料药中相反异构体水平应该来自手性检测数据或一个独立的程序 6. 如果在原料贮存条件下外消旋化很微小,并已经被证实,那么不需要进行立构体测定

决策树 6:原料药和辅料的微生物限度检查

原 料 药 / 辅料 是 否支 持 微生物的存活或繁殖?



提供足够的支持数据。 不需要进 行微生物限度标准的制定和试 验



是否无菌原料药/辅 料?



不需要进一步的微生物限度试 验或标准



原料/辅料合成/生产工艺中 是否包含除菌步骤?



按照统一的药典制定微生物限度 标准

否 按照统一的药典制定微生物限度标准 能否提供科学的数据 证明原料药和辅料的 除菌步骤能使微生物 水平<接受限度 (没有 检出指标菌)?

检测的微生物数/ 指标一直少于标准 水平? 否







按照药典标准,抽批 进行微生物限度和 指示菌检测

按照药典标准,每批 进行微生物限度和 指标菌检测

提供足够的支持数据。不需 要进行微生物限度标准的 制定和试验

决策树 7:药品溶出度标准制定
1. 被认可的药物释放度标准类型

剂型是否被设计 成缓释?



制定药物释放标准。 缓慢释放:多个时间点 延时释放:两个阶段,平行法或连续法





药物在生理条件,37± 0.5 ℃是否有很好的溶 解性?(剂量 / 溶解性 ≤250ml(pH1.2~6.8) ) 否 是

是否快速释放剂型? (在 PH1.2 、 4.0 、 6.8 下 15 分钟内释放度> 80%)



一般, 一个低限度的单点溶出度标 准是可以认可的





崩解和溶出度之间 是否有决定性的关 系



一般, 一个有时间上限的崩解标准 是被认可的

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决策树 7:药品溶出度标准制定
2. 怎样的特定试验条件和标准是被认可的?(快速释放)

溶出度是否显著影响生 物利用度?(如:有显 示不良生物利用度的相 关研究批次)



尝试开发区分生物利用度不能被接 受批次的试验条件和标准



处方和工艺的变化是否 影响溶出度? (用适当的 范围评价在 PH1.2~6.8 之 间的溶出度)



这些变化是否能 被其他的程序和 标准控制?

是 否 否

不考虑上述鉴别,使用合适的试验条件和 标准对合格批次进行放行

采用能有区分这些变化的试验条件和标 准。一般,单点接受标准可以被认可

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决策树 7:药品溶出度标准制定
3 什么是合格的可接受范围?(缓慢释放)

不同药物溶出速 率的批次是否有 可用的生物利用 度数据?



药物溶出是否 有独立的体外 试验条件

是 是 否

能否建立体内/体 外的关系? (如果 合适修改体外试 验条件)



使用所有的稳定性、临床的、生物利用 度数据来建立可接受的标准范围



可接受标准 是否>标示 量的 20%?



提供适当的生物利用度 数据去建立可接受的标 准范围。

使用体外 /体内的相关性和适当 的批次数据一起建立可接受的 标准范围。



最终接受范围

决策树 8:非无菌药品的微生物检查



药品是否含有防 腐剂或具有内在 的抑菌作用?



药品是否处于干 燥状态(如:口服 固体或干粉)?

制定防腐剂化学含量接受标准并 对含有低于或等于最低防腐剂浓 度的药品进行抑菌能力验证或证 明药品本身具有抑菌活性 否



按照统一的药典制定微生物限度标 准

是否有科学的数 据证明药品具有 的抑菌特性?



逐批进行微生物限度检查





不需要生物限度标准和检测

是否每批都符合 微生物限度标 准?



抽批进行微生物限度检查或提供为不进行日常微 生物限度检查的合理的科学依据