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血液生化-医学生物化学-课件-上海交通大学医学院-18


第十七章

血液生化

1、 定义 具有黏滞性的循环于心血管系统中的 流动组织。与淋巴液、组织间液一起组成 细胞外液,是体液的重要部分。

1

2、 总量
占体重的8%
? ? ?

一次失血<10%总量 ? 对身体影响不大 一次失血>20%总量 一次失血>30%总量
?

严重影响身体健康

?

危及生命

2

3、功能 沟通内外环境及机体各部分 ? 维持机体内环境的恒定 ? 物质运输 ? 免疫 ? 凝血、抗凝血 ? 血液中某些代谢浓度的变化,反映体内 代谢或功能状况
?
3

第一节 血液的组成及其化学成分
一、血液的组成 1.血液 血浆 红细胞、白细胞、血小板等 2.常用血液样品:

全血 血浆 血清 (blood)(plasma) (serum)

4

?

全血=血浆+有形成分(加抗凝剂) 血浆=全血-有形成分(加抗凝剂,离心,取上清) 血清=全血-有形成分-纤维蛋白原

?

?

5

二、血液的化学成分
? ?



气体 ? 可溶性固体

全血含水81%--86% ? 血浆含水93%--95% ? O2、CO2、N2
? ? ? ? ? ?

?

蛋白质 非蛋白氮 糖 维生素 脂类 无机离子
6

三、血液非蛋白含氮化合物 1、概念 血液 除蛋白质以外的含氮物质,称血液 非蛋白含氮化合物 2、NPN的概念 非蛋白含氮化合物所含的氮量称之为非蛋 白氮(non-protein nitrogen,NPN)

7

3、 种类 尿素(urea)、尿酸(uric acid)、 肌 酸(creatine)、肌酐(creatinine)、 氨基酸 、氨 、多肽、胆红素(bilirubin) 4、临床意义: (1)蛋白质、核酸分解代谢的终产物, 经血液运输至肾脏尿排,反映肾功能。 (2)氮质血症

8

?

尿素

? ?

?
? ?

尿酸
肌酸* 肌酐*

?
? ? ? ?

?
?

反映肾功能 蛋白质体内代谢状况 嘌啉代谢终产物 痛风症 肝功能障碍 肌萎缩 肌酸代谢终产物 全部由肾脏排泄 反映肾功能

9

? 肌酸的生成: 部分来自食物 部分由肝合成 甘氨酸 精氨酸 SAM 图 17-1

10

第二 节

血浆蛋白质

一、含量与分类 1. 含量: 60-80g/L (Total protein,TP) 2. 分类: (1) 按分离方法 A. 盐析法 清蛋白(albumin) 球蛋白(globulin) 纤维蛋白原(fibrinogen)
11

B. 电泳法 清蛋白、α1、α2、β、γ球蛋白、纤维蛋白原



γ

正常人血浆中清蛋白的浓度:35-55g/L 正常人血浆中球蛋白的浓度:20-30g/L A/G比 1.5-2.5/1 (2)按不同来源
12

β α 2 α1

Alb

+

?血浆功能性蛋白质的共同特点: a. 合成器官: 主要是肝脏 b. 合成部位: 粗面内质网结合的核糖体, 有信号肽 c. 几乎都是糖蛋白 d. 有多态性 e.抗体、补体、凝血酶原、转运蛋白
13

? 细胞破坏时释放入血浆的蛋白质: ? 血红蛋白

? 淀粉酶
? 转氨酶(ALT、AST)

14

? 急性时相蛋白(APP): ? 组织损伤、急性炎症时,某些血浆蛋白

质的含量会升高。 ? C-反应蛋白

15

二. 血浆蛋白质的主要功能

(一)维持血浆胶体渗透压和pH
1.维持血浆胶体渗透压 血浆胶体渗透压 2.pH:7.35—7.45 清蛋白 水肿

清蛋白

弱酸-弱酸盐(Na-Pr/HPr) (pI:4—6)
16

清蛋白 1.清蛋白合成的器官—肝脏 2. 清蛋白含量下降大原因及其后果 来源减少

去路增加

17

低白蛋白血症的原因
?

来源减少

? ? ? ? ? ? ? ?

?

去路增加

合成原料不足 营养不良 合成能力降低 严重肝病 丢失过多 肾病、大面积烧伤 分解过多 甲亢、发热
18

(二)运输功能 血浆蛋白质是一亲水胶体, 可结合运输多种物质

1.运输难溶于血浆的化合物 TBG,CBG,Apo等 2.运输药物,具有对此解毒与促排泄作用 (以清蛋白为主) 3.调节组织细胞摄取血中运输物质, 如T3,T4
19

4.运输至作用部位,防止丢失 (1) 血浆结合珠蛋白(haptoglobin,HP)

(2) 运铁蛋白: 运输Fe3+

(3)铜蓝蛋白的作用( 含铜)(亚铁氧化酶) Fe2+ Fe3+ + e,有利于铁的运输
20

(三)免疫功能 主要由免疫球蛋白承担 免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig) 补体(complement) (四)凝血,抗凝血功能 (五)营养作用

21

三、血浆酶类
?

血浆功能性酶

血液凝固/纤溶相关酶 ? LPL ? LCAT
?

?

血浆非功能性酶

细胞酶:ALT/AST/LPL ? 外分泌酶:淀粉酶/ALP
?

22

第三 节

血液凝固的化学

血液凝固(blood coagulation)

止血 (+) 凝血因子(+) 纤维蛋白原 纤维蛋白 (溶胶) (凝胶) 抗凝血因素 (-) 纤溶系统(-)

血管内凝血
23

一、凝血因子 (一)特点: 1. 14种 2. 蛋白质 Ⅳ----无机离子钙 3. 肝中合成,存在于血浆中的糖蛋白 Ⅲ----------存在于组织中的脂蛋白 4. 以酶原形式存在 Ⅰ----纤维蛋白原 Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、HMWK ----辅助因子
24

表18-1

25

(二) 凝血因子分类: 1. 依赖VitK的凝血因子 (1) 种类: Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ (2) 结构特点: N末端含有多个γ羧基Glu残基 (γ-carboxyglutamate,Gla)

26

① Gla 的生成: γ-Glu 酰羧化酶 辅酶---VitK(硫辛酸) 图18-2

图18-2

27

② 双香豆素、华法林钠 ----竞争性抑制剂 抗凝作用 (3)作用: Gla中2个羧基-- Ca2+ ---因子Ⅲ/PT磷脂表面 加速凝血反应 (4)VitK缺乏导致出血 VitK---凝血维生素
28

2.具Ser蛋白水解酶活性的凝血因子 (1)种类:Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、PK (2)结构特点 活性中心:AA顺序与一些蛋白水解酶 的相应区域相似,关键活性基团为Ser 图18-3 (3)作用 水解Arg残基羧基端所形成的肽键
29

3.辅因子 (1) 种类:Ⅲ、Ca++、Ⅴ、Ⅷ、HMWK (2) 特点: A. 因子Ⅲ ( 组织因子, tissue factor,TF) (1)唯一由组织细胞合成 (2)组织损伤,感染等TF释放, 作为Ⅶ的辅因子启动外源性凝血

30

B. 因子Ⅴ/Ⅷ(抗血友病因子) (1)因子Ⅴ/Ⅷ是Ⅹ/Ⅺ的辅因子 (2)因子Ⅷ与vWF因子(因子Ⅷ相 关抗原)形成复合物 (3)因子vWF的作用: 稳定因子Ⅷ 参与PT粘附、凝集功能
31

C. HMWK (1)Ⅻa和PK的辅因子 (2)参与内源性凝血过程的启动 D. Ca2+ 凝血因子--- Ca2+--- 磷脂表面 加速凝血因子激活
32

4.纤维蛋白原------ 凝血的中心蛋白 纤维蛋白原 纤维蛋白多聚体

凝血

33

二、血液凝固过程 内源性凝血途径 (intrinsic coagulation pathway) 外源性凝血途径 (extrinsic coagulation pathway) 凝血的共同途径 ( common pathway) 内外源性凝血途径既有各自特点又相互联系
34

(一)内源性凝血 (1) 接触活化(contact activation)
正反馈
H

35

(2)因子Ⅸ的激活 * 特点:1. 反应主要在液相进行 2.激活速度慢 3.限速反应 * 血浆凝血因子Ⅸ缺乏——血友病B

36

磷 脂 表 面

图18-4

37

(3)因子Ⅹ的活化 ①因子Ⅷ: 提高激活速度 缺乏------- 血友病A ②因子Ⅹ:体内激活 Ⅸa--Ca2+ --Ⅷ 复合物 (内) Ⅲ-- Ca2+ --Ⅶa复合物(外) 体外激活 蝰蛇毒液+ Ca2+ ③Ⅹa- Ca2+ -Ⅴ复合物------- 凝血酶原激活物 激活因子Ⅱ(凝血系统激活过程中的关键酶)
38

(二) 外源性凝血途径 (1)组织因子的释放 TF--- 一种跨膜蛋白 N端有Ⅶ受体-------与因子Ⅶ结合 C端有磷脂结构----提供凝血的催化场所

(2)Ⅲ-- Ca2+ --Ⅶa 复合物 激活因子Ⅹ Xa加速Ⅶ的活化
39

(三)凝血的共同途径 --------Ⅹa生成后的凝血途径 1、凝血酶的生成 a. 凝血酶原复合物的形成 在PT磷脂表面 (血管内皮细胞、中性粒 细胞,淋巴细胞也可提供磷脂表面) b. Ⅱa 的作用 ① 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 ② 激活: 2个辅因子-------Ⅴ、Ⅷ 因子Ⅸ、Ⅻ、ⅫI的活化
40

2. 纤维蛋白的形成与交联 (1)纤维蛋白原(Aα、 Bβ、γ)2 (2)纤维蛋白单体 次级键 (3)纤维蛋白多聚体(可溶)

凝血酶

因子ⅫI (4)纤维蛋白多聚体(不溶,稳定)

41

纤维蛋白原

纤维蛋白单体
图18-5

42

溶解

部分溶于水

松软,不稳定
氢键

ⅫIa/Ca++

血小板

纤维蛋白多聚体 (不溶,稳定)
43

因子ⅫI: 结构:二对不同的多肽链组成的四聚体 作用: 纤维蛋白单体间形成桥键

多聚体中一单体1

多聚体中一单体2

图18-6
44

三、磷脂在血凝过程中的作用 提供磷脂的物质: 因子Ⅲ 血管内皮细胞 PT 中性粒细胞 淋巴细胞 磷脂的作用: 带负电荷的磷脂- Ca2+ - 凝血因子 凝血因子局部浓度升高,凝血加速
45

四、血中的抗凝物 1. 凝血因子无活性 2. 血管内膜光滑 3. 血流迅速 4. 肝脏清除 5. 血中存在抗凝物

46

血中存在抗凝物 ⑴抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT-Ⅲ) 合成:肝合成的α2球蛋白 功能: 与Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa 、PK 等 形成1:1的共价复合物,使之灭活 机制:AT-Ⅲ中的Arg 残基与上述因子中的 Ser残基结合后,封闭活性中心而失活 特点:活性最强的抗凝物
47

⑵ 肝素(heparin)与肝素辅因子Ⅱ 合成:肥大细胞和嗜碱性细胞生成分泌, 酸性糖蛋白(图18-7) 功能:是AT-Ⅲ的变构激活剂

特点:血中含量低, 抗凝作用小, 肝素辅因子Ⅱ可提高其的抗凝作用
48

机制:
肝素硫酸根带负电荷 + AT-Ⅲ中Lys残基的正电荷
?

AT-Ⅲ构象改变,加强对凝血因子的抑制作用 ? 抑制血小板的黏聚 影响血小板磷脂的释放 抗凝
49

(3) 蛋白C(PC)和蛋白S(PS)

合成:肝合成的依赖VitK的含Gla的糖蛋白
功能: PC灭活辅因子Ⅴ、Ⅷ, 抑制凝血酶原复合物的生成, 促进纤溶, PS为PC的加速剂 特点:PC的活性受凝血酶的调节
50

(4)组织因子途径抑制物(TFPI)

合成:PT、血管内皮细胞、单核细胞、肝 细胞等 功能:1、抑制 Ⅲ-- Ca2+ --Ⅶ a复合物活性 (使Ⅹ不能活化) 2、直接抑制Ⅹa的活性 (使活化的Ⅹ活性下降)

51

●临床常用抗凝剂 肝素------------------ AT-Ⅲ

柠檬酸盐 草酸盐 EDTA Na2

---- Ca2+

52

五.纤维蛋白溶解: ? 纤维蛋白溶解系统-----纤溶系统

?

具有重要的生理病理意义: 维持人体生理功能必需的 1.亢进时:容易出血 2.下降时:血栓形成

53

图18-8

54

?纤维蛋白溶解的过程:

1. 纤溶酶的生成:
纤溶酶原:血浆中存在的形式,由肝脏合成。 纤溶酶原的激活途径: (1) 内激活: Pka催化 (2) 药物激活: 链激酶、尿激酶、重组t-PA (3) 外激活 : t-PA u-PA
55

纤溶酶: 特点:Ser蛋白水解酶

作用:1、纤维蛋白降解
2、水解Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ 3、水解补体系统
56

2.纤维蛋白溶解 纤维蛋白降解产物 (fibrin degradation products,FDP) (1) 概念:

图18-9

(2) 作用: FDP-----抗凝作用 (片段X、Y阻止纤维蛋白聚合与交联 片段D、E是凝血酶的竞争性抑制剂)
57

?纤溶抑制物 1、 纤溶酶原激活物的抑制物 (plasminogen activation inhibitor,PAI) 与t-PA或u-PA结合, 抑制其对纤溶酶原的激活 **临床所用止血药的作用机制
2、 纤溶酶的抑制剂 α2 抗纤溶酶(α2-antiplasmin, α2-AP) *与纤溶酶形成复合物 *α2-AP 纤维蛋白 ⅫI 58

? 某些疾病时凝血或纤溶的异常 凝血与纤溶 纤溶激活与纤溶抑制 凝血与抗凝血

59

病因

临床表现

1.肝功能受损、Vit k缺乏、 ? 凝血障碍 编码凝血因子的基因缺陷 ? 血管内血栓形成 2.心血管内膜受损 3.子宫、肺、甲状腺等手术 ? 出血多、渗血
(与纤溶亢进有关) 4.DIC(弥漫性血管内凝血) ? 全身性出血的严重危及 生命的综合症。 微循环 感染、产科意外、肿瘤、 微血栓 外科手术/创伤等 凝血因子大量消耗 继发激活纤溶系统
60

第四 节

红细胞代谢和铁代谢

红细胞的生成 骨 髓

骨髓造血干细胞

祖细胞

原始红细胞

(CFU-S)
早幼红细胞
血 液

促红细胞生成素
中幼红细胞 晚幼红细胞 网织红细胞 成熟红细胞
62

RBC 的最主要成分:
血红蛋白 (hemoglobin,Hb)

Hb=珠蛋白(globin)+4分子血红素(heme) (含铁的卜啉化合物)
四个吡咯环+Fe2+

图18-10
63

一、RBC代谢 (一)血红素的生物合成

(1)原料: Fe2+ ,Gly,琥珀酰辅酶A (2)辅助因子:磷酸吡哆醛,Mg2+ (3)场所:线粒体,细胞浆 (有核,网织RBC)

64

(4)过程:四个阶段 ①δ-氨基-γ-酮基戊酸的生成(线粒体) (δ-aminolevulinic acid,ALA) 关键酶—ALA合成酶 ②胆色素原的生成(细胞浆) ③尿卜林原Ⅲ及粪卜林原Ⅲ的生成(细胞浆) ④血红素的生成(线粒体) 血红素进入细胞浆+ 珠蛋白 Hb
65



66

图18-11

67

(5) 调节 关键酶是ALA合成酶
?血红素
直接负反馈抑制ALA合成酶 ? 和阻抑蛋白结合,活化阻抑 蛋白抑制ALA合成酶 ? 红细胞生成的主要调节剂 ? 肾脏生成 ? 受机体对氧的需要及氧供应 情况影响 ? 在骨髓作用(JAK-STAT) ? 诱导ALA合成酶的合成
?
68

?促红细胞生成素
(erythropoitein,EPO)

?雄激素

?卜啉症 铁卜啉合成代谢异常而导致卜啉及其代谢 物排出增多 ? 先天性卜啉症 ? 遗传缺陷
?

某血红素合成酶系缺陷

?

后天性卜啉症

铅中毒/药物引起铁卜啉合 成障碍 ? 铅中毒的标志:血红素合成 的抑制
?
69

(二)叶酸,VitB12 对RBC成熟的影响 巨幼细胞性贫血

B12 是 N5-甲基FH4同型半胱氨酸转甲基酶 的辅酶

70

(三) 成熟RBC的代谢特点 1.能量代谢与2,3,DPG支路 (1)能量代谢: 糖酵解 磷酸戊糖途径

(2)2,3,DPG支路:
2,3DPG支路的生理意义: * 减少能量产生,有利于糖酵解进行。 * 降低Hb与O2的亲和力,有利于O2的运输。 (别构剂)
71

图18-13
72

⑶ 红细胞中的氧还系统
① NAD+/NADH: 糖醛酸循环,糖酵解 ② NADP+/NADPH: 磷酸戊糖旁路 ③GSSG/GSH ④ VitC(氧化)/VitC (还原) 作用:* 抗氧化:HB-Fe2+ HB-Fe3+

* 保护巯基酶,膜稳定性
73

74

二、白细胞代谢
?

组成

粒细胞 ? 淋巴细胞 ? 单核吞噬细胞
? ?

?

功能

抵抗外来病原体的入侵

75

三、铁的代谢 (1) 生理功能:含铁蛋白质(Hb)的原料

(2) 来源: 食物 衰老的红细胞

76

(3) 吸收: ① 部位: 十二指肠,空肠上段 ② 有利于吸收的因素: *酸性条件/VC, *直接吸收 *胃酸缺乏:缺铁性贫血 ③ 不有利于吸收的因素: *碱性环境 *植酸、磷酸、草酸、鞣酸

77

(4) 运输与储存
表18-3

3

Fe+++

2

1

铜兰蛋白 亚铁氧化酶
78


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