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β-环糊精及其衍生物在药剂学中的应用_图文

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Chinese Journal of Information on TCM

Mar.2005 V01.12 No.3

D一环糊精及其衍生物在药剂学中的应用

李蔓获,韩立炜

(北京中医药大学,北京100029)

关键词:p一环糊精;p一环糊精衍生物;药剂学;应用研究

中图分类号:R283.6

文献标识码:D

文章编号:1005.5304(2005)03.0100.03

B一环糊精(B—cyclodextrin,0一CO)是一种无臭、微带

水溶性和稳定性差的生物活性大分子在现代药学中不断

甜味、无毒的白色结晶粉末,是由7个B一吡喃葡萄糖的椅式

出现,当经典的增溶手段或稳定化方法无济于事时,可考虑使

构造通过Q一(1、4)糖苷键连接而成的环状结构,其6位羟甲

用B—CDD。8一CDD将药物增溶于水,可避免使用有机溶媒、

基及3、4位的羟基以e键的形式处在环平面内,从而形成了 一个圆筒形空间结构。其上端以一cH,0H为主及下端以一0H为

表面活性剂和酯类。比如,女贞叶提取物中主要成分是熊果 酸,熊果酸立体空间较大,由于难溶于水,用其他方法解决溶

主的两端亲水、内腔疏水的特殊结构将疏水物质的分子或基 团嵌入其中形成包合物而改变了被包化合物的理化特性。同

解度问题有困难。刘氏等[7]采用B—CD的衍生物HP—B—CD 能较好地将熊果酸包合在其环状筒内,明显增加了熊果酸在

时,借其特殊的结构可增加被包化合物的“极性”,从而增强 了一些脂溶性化合物在水中的溶解性。

水中的溶解度。这是因为在25℃下,HP—B—CD在水中溶解 度远远大于13一CD的溶解度,包合过程简便易行,很适合大规

但是,B—CD在水中的溶解度较低,难以在药剂学领域广 泛应用。为满足国民经济和人民生活的需要,近年来合成了 各种B-CD的衍生物(B—CDD),主要分为亲水性、疏水性和 离子型三种。离子型环糊精主要包括羧甲基B一环糊精(CME一

模生产。 B—CDD增溶药物有以下规律:①药物水溶性越小,被增
溶的幅度越大。②低摩尔取代度的B—CDD较高摩尔取代度 者的增溶能力强。如取代度为0.6的tN—B—CD较取代度为1.8

B—CD)、硫代0一环糊精(S—B—CD)等,其溶解度随pH的变化 而变化。疏水性衍生物主要为乙基化13一环糊精,包括二乙基 B一环糊精(DE一13一CD)、三乙基B一环糊精(TE一¥一CD)、烷基 取代13一环糊精(C2一C18一B—CD)等;它们一般为水不溶性,

者增溶能力强。③取代基越短,增溶能力越强。如甲基化13一CD 的增溶能力在第一类B—CDD中最强[8]。又如磺丙基醚一13一CD 较磺丁基醚一13一CD的增溶能力强[7]。④带电8一cD一般为强 增溶剂,电荷离筒孔越远,形成包合物和增溶的能力越强。如

可溶于有机溶剂,具有表面张力。亲水性衍生物主要包括甲 基B一环糊精、羟乙基B一环糊精、羟丙基B一环糊精(HP—B一 cD)等;它们在水中有较大的水溶性,除甲基取代环糊精有较

SEB—B—CD和CM—B—CD。⑤与客体带相反电荷时,增溶能力 强,反之则弱[9]。如2一羟基3一(三乙胺)丙基一B—CD常用于 增溶酸性药物。⑥离子型药物与B—CDD形成的包合物的稳

大的表面张力外,其余种类生物相容性均较好。现将p—CD 包合物和B—CDD在药剂学中的应用分述如下。 1 增加药物的溶解度,提高生物利用度
药物在包合物中,失去了原有的结晶性而以分子状态进 入到B一环糊精的筒状空隙中,由于B一环糊精含有多个亲水 醇羟基,故能增加药物的溶解度,使药物分子易通过生物细胞

定常数不如非离子型药物的相应值大,但适当调节pH可增大 增溶能力。⑦羟基酸和某些流变性聚合物,如聚乙烯吡咯烷 酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPMC)等可与B—CDD协同增溶药物, 形成超包合物和盐。这种协同对离子型药物更明显[10-11]。
包合常数大小适当时,B—CDD往往可以提高包合物制剂 的生物利用度。如大鼠口服4一联苯醋酸的几种B—CDD包合

膜和血脑屏障,从而提高生物利用度。例如,药理实验证实岩 白菜素有明显镇咳和祛痰作用,但由于其在水中难溶,生物利

物,血药浓度曲线下面积AUC值顺序为:DM—B—CD>TM—B一 CD>HP—B—CD>B—CD,与B—CDD的渗透促进作用大小平

用度差而影响疗效。将其制成岩白菜素/B—CD包合物后,溶 解度可达(3.34±0.29)mg/mL,比未包合物增大近2倍,溶出 Td值提前12 rain[¨。杨氏等【2]采用饱和溶液法制备桂利嗪一

行[1别。孕酮、睾丸酮和雌酮以HP—B—CD增溶制成舌下片, 可避免首过效应[1引。应用B—CDD使一些不适于非肠道给药 的药物得到改善,并提高了药物的生物利用度[141。

13一环糊精包合物,经紫外光谱与相溶解度图表明,桂利嗪与 吕一环糊精形成可溶性包合物后可使桂利嗪的溶解度增强 3.33倍。吲哚美辛(indomethacin)的B—CD包合物可明显提

2液体药物粉末化.防止挥发性成分逸散 普通固体制剂的工艺中,挥发性成分常以少量乙醇溶解
后,喷洒于干颗粒或干燥粉末中,很容易挥发损失。若制成B

高吲哚美辛的溶解度和溶解速度,包合物6 min溶出度达95% 以上,原粉仅溶出12%,两者相差8.2倍[3]。甲砜霉素制成B

一CD包合物,则由于13一CD圆筒状分子是半开放的,大大减少 了挥发油在工艺和长期贮存过程中的逸散量,使得许多含挥

一环糊精包合物后,溶解度较甲砜霉素原药增大2.84倍,包合 物30 min溶出35.02%,而甲砜霉素原药30 min溶出仅

发油中成药保持中药特有的香气,保证了疗效。采用B—CO 包合藿香油、紫苏叶油及厚朴油制备的藿香正气袋泡剂中,

7.37%[4]。尚有苯佐卡因[5]、氯化血红素【6]制成B—CD包合 物后,大大提高了溶出度,同时生物利用度也得到提高。

挥发油含量明显高于同剂量的汤剂、片剂、水丸及蜜丸,与 软胶囊含油量接近[1引。有研究者将香附丸改进为香附胶囊,

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2005年3月第12卷第3期

中国中医药信息杂志

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制备工艺由原黄酒泛丸改为提取有效成分,用0一CD包合挥 发油制成香附胶囊。实验表明两者所含成分一致,后者挥发 油损失小,且崩解时限平均为18 min,稳定性好[16|。此方法 已用于多种中药挥发油以及低共熔物如薄荷脑与冰片的包合, 取得了良好的效果。 3提高药物的稳定性
对于易受光、热、空气等环境因素影响的药物成分,以 环糊精包合后可起到保护的作用。按照新药标准规定,质量 稳定性技术要求在光照、湿热条件下加速实验3个月,以推 算新药或制剂两年的变化量。单氏[17]研究木犀草素B~环糊 精包合物稳定性的实验结果表明,木犀草素保持率随时间增 加而减少,经B—CD包合的木犀草素2年后仍保持87%~97%, 而未包合的木犀草素量仅检出49%~66%,木犀草素B—CD包 合物使木犀草素的稳定性大大增强。硝酸甘油片是治疗冠心 病、心绞痛的首选药,心绞痛发作后含服1--2 min即可见效, 在3 min内完全缓解,药效持续15~30 min;但其稳定性差, 遇热、遇潮或较长时间暴露于空气和光线中易失效,制成0一 cD包合物后,挥发性显著降低,又不易水解,是改善压片过程 中硝酸甘油含量均匀度差异的有效方法之一[I引。采用B—CD 包合依沙吖啶制备溶液剂,其稳定性明显提高,并且B—CD在 紫外200~400 nm处无吸收,不影响主药的含量测定[1钊。
B-CDD使药物稳定化的规律为:①主客分子比不同的 包合物,其稳定性不同。如HP-6一CD与匹鲁卡品形成的包合 物,主客分子比为1:1者较1:2者的稳定性好[2引。②低温 下形成的包合物较高温下形成者稳定。③对肽和蛋白有很强 的稳定化作用,且作用强弱与温度的关系不大。如5 g/L的 HP—B-CD可阻止白介素的聚集。又如,G,一B-CD可阻止胰岛 素分子间的缔合。几种B—CDD抑制布舍瑞林水解的作用大 ,J、为:G。一B—CD≈DM—B-CD>HP—B-CD>>0一CD>CM—B—CO【21|。 4改善不良气味.减少刺激·眭.降低毒副作用
5一氟脲嘧啶用B—CD制成包合物后,经临床证明消化道 吸收较好,血中维持时间长,刺激性小,基本上消除了食欲不 振、恶心呕吐等不良反应。从无花果中提取的抗癌制剂具刺 激性恶臭,无法下咽,经B-CD包合后,味道变甜,无刺激 性[z21。大蒜油经包合后,不仅掩盖了其特异的臭味,还减少 了其对胃肠道的刺激性[23j。
前列腺素虽可降低眼内压,但因微溶而刺激角膜,以HP一 口一CD增溶的前列腺素可降低眼球充血的发生率和严重性, 促进了其临床应用。匹鲁卡品前药疗效好,但因刺激性强而 无法应用,用B—CDD可减轻刺激而使之得以使用[24‘25]。 5调节药物释放速度和作为靶向制剂的载体
中药挥发油等用B-CD包合后,可控制包合物内挥发油 的释放,如冰片、桉叶油等。另外,疏水性B一环糊精(如乙基 化一8一环糊精)将水溶性药物包合后,能降低其溶解度,可用 做水溶性药物的缓释载体。HP—B-CD可以使亲脂性药物定 向地到达脑及脂质丰富的器官,增加药物在靶器官中的浓 度。Pitha报道手术前静脉注射氟桂利嗪HP—B—cD包合物, 在切除的脑瘤组织中,药物浓度是血浆药物浓度的10倍。

Ariton等[26]以黄体酮(水溶解度0.Ol pg/mL)为模型,通过 加入HP—B—CD使黄体酮在聚异丁基氰丙酸酯载体中的载药 量由0.79”g/mE增加到45 fag/mE,比传统制备方法增加了 50倍,从而使这类化合物的毫微球制备具有意义。 6提高防腐剂的防腐能力
中药提取液中往往要加入一定量的防腐剂,以保证药物 制品的质量。如山梨酸、苯甲酸、尼泊金类等,若用B—CD 制成包合物,可提高防腐能力,延长防腐时间。0一环糊精溶 于500 lIlL水中制成饱和溶液,加入山梨酸6 g,搅拌、放置、 滤过制成粉末,此包合物的防腐效力优于山梨酸。
目前,美、日等国药典已将B—cD收载为口服辅料,前列 腺素和吡罗喜康8一CD包合物制剂已在日本和欧洲上市。HP一 /3-CD已被美国药典和Wade A编著的《制剂辅料手册》收 载为注射用辅料。我国己将HP—B—CD的开发列为95攻关项 目。商品名为Captisol的SBE—B—CD可望被药典收载。辉 瑞公司已成功开发以SBE一0一CD作为包合材料的抗精神病药 Ziprasidone的注射剂并在美国、瑞典上市[2 7|。但是此类研 究多数还停留在实验阶段,工业化生产较少应用。究其原因, 提高B—CD包合物收得率、包封率,减少原、辅料消耗,降低 生产成本及对D—CDD的安全性、毒性和体内行为的进一步 的考察是问题所在。但是研究结果表明,B—CO和B—CDD是 改进药剂处方十分有效的工具,应努力开发利用。 参考文献: [1]关家彦.岩白菜素包结物的研制[J].中成药,1991,13(1):4. [2]杨彩琴,申世刚,王静,等.桂利嗪一B一环糊精包合物的制备[J].中
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(上接第56页) 2.2.4.5.休止角数据分析(见表11、表12)

表11休止角数据分析表

因素项目
●Ⅱ¨一k&磁i S

1(A) l 1 O 74 99 5 2
l10 77 36 9 1 33 1 7 36 92 3 75 28.05

2(B)
51 0O 52 17 67 l7
罢j坞∞弘∞弛6 49
73.37

3(C)4

2 4 7O

O3 7 4

O6 87

O5 2 9

8 7 46

l2 0 O

4 1 57

34 5 8

3 6 62

35 1 O

2 9 82

37 33

l l 75

2 75

89.04

12.856

休止角是表示颗粒流动性的指标,休止角小则流动性

好。休止角的直观分析结果表明:AzB。C。的组合有利于颗粒 的流动性。

表12休止角方差分析表

注:^m 25(2,2)=3.0 方差分析结果:A因子不同水平对结果无影响,B、C宜 选B3C3。
2.2.4.6.各指标的综合分析与验证实验以上5个指标的
 万方数据

优选结果有相同点,亦有不同点。综合各指标分析如下:成 品率最优条件A,B3C2;硬度C3,A、B均可任选;脆碎度A1C。,B(任 选);崩解度A、c(均任选),B2;休止角B3c3,A任选即可。 根据以上各条件,组成l号最佳条件组合:A,B。C。;另外,各 因素对指标的影响是不同的,如:不同崩解剂应主要考察崩 解时限指标,而崩解时限的分析结果,三种崩解剂无明显影 响;因此,拟另选一水平进行实验,即A,+A2混合崩解剂。润 滑剂的加入主要影响之一是颗粒的流动性,即休止角;从数 据看,润滑剂对脆碎度和硬度在设计条件下影响不大,其它指 标可以任选;因此,B因子拟选B。;制粒方法应选C。。重新 组成2号组合(A,+A2)B。C。,将1、2号重新制粒、压片,测各 项指标,除2号崩解度明显改善外,其它指标两组无显著差 异。因此,最后选定2号组方。 3结果与结论
在多指标分析中应根据每个指标的特点进行有针对性的 分析,比如,选择崩解剂主要参数以崩解时限为指标,休止角 主要考察润滑剂和助流剂。这样有所侧重,综合考虑,优选出 最适合该片芯的辅料品种。
综合分析结果表明,通冠薄膜片的辅料由以下品种组 成:选择L-HPMC与CMS-Na的混合物为多功能辅料,既做崩 解剂,又做粘合剂,润滑剂、助流剂选择硬脂酸镁和微粉硅胶 的混合物。制粒方法为干压制粒。 参考文献: [1]邹风玉.欧巴代薄膜包衣的实验研究[J].黑龙江医药,1997,(1):5.
(收稿日期:2004一05—30)


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