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第二章药物代谢动力学-2_图文

小 结
1、药物:指用于预防、诊断、治疗疾病, 有目的地调节机体各种功能状态和改变机体 所处病理状态的物质。 2、药理学:研究药物与在人体或动物体内 的化学反应产生的作用、规律和机制的一门

学科。
1

小 结
3、药理学的研究内容:药效学和药动学
?

药效学:研究药物对机体的作用及作用机 制。

?

药动学:研究药物在机体的影响下所发生 的变化及其规律。
2

小 结
4、新药研究过程大致分为三步:临床前研
究、临床研究、售后调研。

3

第二章
药物代谢动力学

Pharmacokinetics
化工与材料学部 程玉洁
4

Definition
药物体内处置 (Disposition)

?吸收 (Absorption) ?分布 (Distribution) ?代谢 (Metabolism) ?排泄 (Excretion)
5

药物制剂
崩解或释放

外周室(组织)

组织储存 分布 作用部位

药物颗粒
溶解 吸收 胃肠道 肝

中央室 (血液) 游离型 蛋白结合型 重吸收
(肾小管、 肝肠循环)

胆 排泄 汁 代谢 ( (灭活,活化) 尿 体外 粪便 、 胆 吸收途径:胃肠,舌下,直 汁 等 肠,眼,鼻粘膜,肺泡,皮 ) 肤等。

生 物 效 应

代 谢 产 物

6

第一节 药物分子的跨膜转运 Drug Transport
第三章
7

一、药物通过细胞膜的方式:

简单扩散

载体转运
?主动转运 ?易化扩散

8

1.简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
特点:
? 顺浓度差,不耗能。 ? 转运速度与浓度差成正比 ? 无饱和性 ? 无竞争性抑制效应 ? 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关

9

?

非离解型药物的多少取决于药物的pKa和体液的pH

弱酸类药物

pKa:弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。

弱碱类药物

例:某弱酸性药物 pKa=5.4
分子型 离子型 [A-] 100 药物总量 (分子型+离子型)

血浆 pH=7.4 胃液 pH=1.4

[HA] 1 [HA] 1

101

[A-] 0.0001

1.0001

12

结论
弱酸性药物在酸性体液中,解离度 小,非解离型药物多,脂溶性高,在脂 质层中浓度高,故跨膜转运快,而在碱

性体液中,解离度大,非解离型药物少,
故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。
13

问 题
某人过量服用苯巴比妥(酸 性药)中毒,有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿 内排出?
14

药物转运的方式主要是跨膜转运的脂溶扩散,但是绝
大多数药物都有一定的解离度的,解离度大了,就不易溶 解在脂质膜中进而通过,形成所谓的离子障。而药物的 PKA和所在环境的PH将最终影响药物的解离度。苯巴比妥 是酸性药物,在PH偏低的一侧解离度小,容易通过脂质膜 转运至另一侧;相反,在PH较高的一侧,由于解离度大, 不容易通过。苯巴比妥通过尿液排出,所以可以通过碱化 血液和尿液来增加排泄以解毒。急性中毒解救原则为:清 除毒物(洗胃或灌肠);维持血压、呼吸和体温,以及碱 化血液尿液。
15

2. 滤过(Filtration)
水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道, 借助两侧的流体静压或渗透压被水带到低 压侧的扩散过程

? 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞 膜孔道4~8?(=10?10m ),仅水、 尿素等小分子水溶性物质能通过, 分子量>100者即不能通过
16

3.主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运

,如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等 特点: ? 逆浓度梯度,耗能 ? 特异性(选择性) ? 饱和性 ? 竞争性
17

4.易化扩散 (Facilitated diffusion;

Carrier-mediated diffusion)

需特异性载体
如:葡萄糖
甲氨喋呤
通透酶 通透酶

红细胞 白细胞

顺浓度梯度,不耗能
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5.膜动转运 (cytosis)

利用膜的流动性可将某些液态蛋白质或大分子物 质胞饮(pinocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或 出胞.

19

简单扩散

滤 过
载体转运
?主动转运
?易化扩散
20

区别
浓度差
简单扩散 异化扩散 主动转运
顺 顺 逆

能量
不需要 不需要 需要

载体
不需要 需要 需要

饱和性
无 有 有

竞争性
无 有 有

21

第三章

第二节 药物的体内过程
Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion
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1.吸收 (Absorption):从给药部位进 入全身循环
(1) 口服给药 (Oral ingestion) 吸收部位主要在小肠 ? 停留时间长,经绒毛吸收面积大

? 毛细血管壁孔道大,血流丰富
23

经消化道给药吸收途径示意图
口腔粘膜
胃粘膜 胆管 肠粘膜 直肠粘膜 肝肠循环 门静脉
门静脉



血 液 循 环

24

首过消除 (First pass eliminaiton)
肠壁
门静脉

作用部位 检测部位



代谢

代谢

吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 25

(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管 (3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)
26

27

(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物(全麻药)直接进 入肺泡,吸收迅速 ? 肺泡表面积大(100-200m2)

? 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )
(5) 经皮给药 (Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。
硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。
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影响药物吸收的因素
? ?

?

?

药物理化性质:水溶性,脂溶性,pH 首过效应(首关效应):硝酸甘油 阿 司匹林 吸收环境:胃排空时间,肠蠕动快慢,内容 物等 药物剂型或制剂:片剂<胶囊<散剂<混悬 剂<水溶剂
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2. 分布 (Distribution)
药物从血液循环到达作用、

储存、代谢、排泄等部位
30

血浆蛋白结合(Plasma protein binding) D+P DP

结合型药物:分子量增大,不能跨膜转运,为暂时储存形式

药物
游离型药物:分子量小,易转运,产生药理活性。 研究意义:从血浆蛋白结合率了解药物在体内分布情况,指导临床用药。 (药物之间相互作用)
31

组织通透性(生理屏障)
?

血脑屏障(blood-brain barrier):血浆与脑脊
液间的屏障

?

胎盘屏障(placental barrier):胎盘绒毛与子
宫间的屏障

?

血眼屏障(blood-eye barrier):血液与房水,
晶状体,玻璃体间的屏障

32

血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)
?

在脑细胞血管上连续覆盖内皮细胞膜, 从而阻止了各种物质由血入脑,以保护 脑组织,维持中枢神经系统内环境的相 对稳定。

? 大分子、脂溶度低、DP不能通过 ? 也有载体转运

? 可变:炎症时,通透性↑
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药物若用来治疗脑部疾病(脑缺血, 脑栓塞),如何促进药物进入BBB, 达到靶部位?

34

思路
?

?

由内皮细胞紧密覆盖,则可使用脂溶性 药物,另外体积小的药物可以通过BBB, 纳米级药物。 对药物进行表面修饰。一方面抑制脑部 外排系统的作用;另外可以打开内皮细 胞间的紧密连接,从而使药物进入脑部 eg:包衣
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3. 代谢(Metabolism):
部位:主要在肝脏,其它如胃肠、肺、皮肤、肾 代谢 生物转化
华法林

药理活性改变

活性转化为无活性

灭活 活化
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无活性转化为活性

贝诺酯

药物转化的最终目的是促使药物排出体外。

步骤:分两步反应
I期反应(Phase I):氧化、还原、水解引 入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)
II期反应(Phase II):内源性葡萄糖苷酸 、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢 物结合生成极性很高的代谢产物
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代 谢
I期 II期

无活性
药物

结合 结合
结合

活性?或?
药物 药物

排 泄

亲脂

亲水

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药物氧化代谢 (Oxidation)
? 混合功能氧化酶系
药物代谢主要酶系

此酶系存在于肝细胞内质网上,主要的氧 化酶系是细胞色素P-450,与CO结合后吸收主 峰在450nm处而得名.

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药物对酶系活性的影响
? 药酶诱导 (Induction):使肝药酶合成加速 活性增强。如:苯巴比妥、利福平
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血药浓度(mg/L)

苯+双 双香豆素 凝 血 酶 原 时 间

28 20 12 4 30 60 90 120 150 180 210 服药时间(日)

40

? 药酶抑制 (Inhibition):氯霉素、异烟肼等
血 浆 浓 度 苯妥英 氯霉素

服药日期

41

4. 排泄 (Excretion):
药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。

途径 ? ? ? ? ? 肾脏(主要) 胆汁(肝肠循环) 皮肤 唾液 乳汁等

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因药物在体内的消除(代谢和排泄) 决定着药物作用强度及持续时间, 故肝肾功能可影响药物消除及药 物作用,用药时应注意病人的肝肾 功能情况。

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练习:以下情况分别属于哪一个过程
?

?

? ?

抗酸药(如氢氧化铝)与四环素同服, 可形成难溶性配合物,影响疗效。 阿司匹林血浆蛋白结合率高,与抗凝药 (华法林)合用,导致出血。 连续使用苯巴比妥,产生耐药性。 丙磺舒抑制肾脏功能,青霉素与之同服 浓度升高,毒性可能增加
44

第三章

第三节
药物代谢动力学基本概念
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(一) 血药浓度-时间曲线
血 药 浓 度 (mg/L)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
1

达峰时间

安 全 峰浓度 范 最低有效浓度 围 残留期
代谢排泄过程

最低中毒浓

潜 伏 期

持续期
吸 收 分 布 过 程
2 3 4 5 6

7

8

9

10

11

时间

非血管途径给药药-时曲线图

46

(二) 给药途径与药-时曲线

47

(三) 生物利用度(fraction of bioavailability, F)
?

?

?

指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程 度的一种量度。 评价药物制剂质量、保证药品安全有效 的重要参数。 用药物的药时曲线下面积表示(AUC) 反映药物体内的总量。

48

Plasma concentration

峰浓度(Cmax) ?一次给药后的最高浓度 ?此时吸收和消除达平衡 曲线下面积 单位:ng?h/mL 反映药物体内总量

Area under curve
hrs

AUC

达峰时间(Tmax) 给药后达峰浓度的时间,多为2(1-3)hrs

三个药厂生产的地高辛

50

评价生物利用度
? 绝对生物利用度:
F=

AUC血管外 AUC静注

? 100%

? 相对生物利用度:不同制剂AUC比较

F = (AUC受试制剂 ? AUC标准制剂) × 100%
51

小结
?药物的跨膜转运:被动转运、主动转运、膜动转运

?药物的吸收过程以及影响因素(理化性质)
?药物的分布过程以及影响因素(血浆蛋白结合率、体 内屏障) ?药物代谢的分类、步骤 ?药物对肝脏酶系活性的影响 ?药物的排泄 ?药时曲线、给药途径、生物利用度
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1、药物主动转运的特点是: a、由载体进行,消耗能量 b、由载体进行,不消耗能量 c、不消耗能量,无竞争性抑制 d、消耗能量,无选择性 e、无选择性,有竞争性抑制

53

2、阿司匹林的pka是3.5,它在pH为7.5 肠液中,按解离情况计,可吸收约: a、1% b、0.1% c、0.01% d、10% e、99%
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3、某碱性药物的pka=9.8,如果增高尿 液的pH,则此药在尿中: a、解离度增高,重吸收减少,排泄加快 b、解离度增高,重吸收增多,排泄减慢 c、解离度降低,重吸收减少,排泄加快 d、解离度降低,重吸收增多,排泄减慢 e、排泄速度并不改变
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4、在酸性尿液中弱酸性药物: a、解离多,再吸收多,排泄慢 b、解离少,再吸收多,排泄慢 c、解离多,再吸收多,排泄快 d、解离多,再吸收少,排泄快 e、以上都不对

56

5、吸收是指药物进入: a、胃肠道过程 b、靶器官过程 c、血液循环过程 d、细胞内过程 e、细胞外液过程

57

?

1 什么是pKa值?

?

2 生物利用度的含义?绝对生物利用度 和相对生物利用度的计算公式和用途? 什么是首关消除?有何意义?
58

第二章 小 结
1、药物体内处置过程:吸收、分布、代谢、排泄。 2、药物通过细胞膜的方式: 简单扩散 被动转运

脂溶扩散
水溶扩散

易化扩散 主动转运
胞饮 膜动转运 胞吐
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第二章 小 结
3、简单扩散转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。 4、弱酸性药物在酸性体液中,解离度小,非解离

型药物多,脂溶性高,在脂质层中浓度高,故跨
膜转运快,而在碱性体液中,解离度大,非解

离型药物少,故跨膜转运慢。弱碱性药物则相
反。 5、吸收:指药物从给药部位进入全身循环的过程。 吸收部位主要在小肠。
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第二章 小 结
6、首过消除:指某些药物口服后首次通过肠壁或 肝脏时被其中的酶代谢,使其进入人体循环的

有效药量减少的现象。
7、影响药物吸收的因素:药物理化性质、首过效

应、吸收环境、药物剂型或制剂。
8、分布:药物从血液循环到达作用、储存、代谢、 排泄等部位。
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第二章 小 结
9、代谢:药物在体内发生化学结构的改变。 药物代谢的主要部位在肝脏。 10、排泄:指药物及其代谢产物经不同途径 排出体外的过程。药物排泄的主要部位在 肾脏。

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第二章 小 结
11、AUC:指血药浓度-时间曲线下面积,与 吸收后体循环的药量成正比。 12、生物利用度:指药物活性成分从制剂释 放吸收进入血液循环的程度和速度。

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