kl800.com省心范文网

清洁验证(培训教材下载)_图文

设备清洗与清洁验证
www.ouryao.com 现代中药制药论坛

纲要
? 法规要求 ? 设备清洗 ? 清洁验证
? ? ?

清洁验证方案 清洁验证报告 周期性再验证

? AMO清洁设备清洗及验证
? ?

状况 改进

法规要求
? FDA(cGMP):21CFR-PARTS 210 & 211
? 211.67设备清洁与维护

间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维 护和消毒,防止可能的故障和污染及改变药品 安全性、均一性、效价、质量和纯度。

法规要求
? EU GMP:
生产设备的设计必须容易进行彻底清洁, 必须按照详细的书面操作规程进行清洁并储存 在清洁干燥的条件下。 ? 337 洗涤和清洁设备必须正确选择,保证在使 用时不会带来污染。
? 336

法规要求
? 中国GMP:
? 设备清洗的目的:防止污染和混淆 ?污染物和混淆物 ?产品和清洁剂的分解代谢物

设备清洁
? 定义:从设备表面去除可见及不可见物质 的过程。 ? 生产设备的表面
? 内表面 ? 外表面

设备清洁—去除的物质
? 活性成份 ? 活性物质的衍生物 ? 辅料 ? 清洁剂 ? 微生物 ? 消毒剂 ? 润滑剂 ? 环境污染物质 ? 设备运行过程中施放出的异物 ? 冲洗水中残留的异物

设备清洁—类型
? 手工清洗

由操作员用擦洗或高压水管进行的清洗
? 自动清洗

由自动化控制进行的清洗
? 半自动清洗

结合以上两者清洗的过程

设备清洁—步骤
? 清洁 ? 消毒 ? 干燥 ? 存放

设备清洁—程序
? 清洁工艺参数:清洗时间、温度、压力、清洁

剂浓度、冲洗次数等。
? 设备清洁时的拆卸或重新装配程序。 ? 清洁方式:CIP、手工、半自动。 ? 使用的溶剂或洗涤剂、清洁过程等。 ? 干燥温度及时间 ? 清洁前及清洁后放置的有效期

设备清洁—重要性
? 降低交叉污染的风险 ? 降低产品受污染的报废率 ? 降低患者的不良反应 ? 降低产品的投诉率 ? 降低法规不符合率 ? 延长设备的使用寿命

清洁验证—定义及目的
? 定义
? 可证明用于直接与产品接触的设备表面的清洁

的程序具有再现性与有效性的书面证据。

? 目的
? 去除产品、清洗剂和微生物的残留 ? 防止可能发生的污染和交叉污染

清洁验证—基本要求
? 评估工艺过程确定应去除残留的类型 ? 选择适合的清洁剂 ? 检查生产设备组成、确定清洁方法、取样方法和

取样点
? 检测方法必须适用并经过验证 ? 必须建立可接受标准 ? 建立书面证据表明设备已被清洁并符合接受标准 ? 验证或检查中的不符合必须进行调查并采取适当

的措施 ? 修改清洁程序SOP

清洁验证—检查标准
?

FDA:
? 检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到

预期目的,系统结果稳定地符合预先制定的标 准。

清洁验证—通则
? FDA清洁验证通则
? 制定验证主计划CV

Master Plan

? 建立书面标准操作程序SOP ? 建立书面清洗方法验证草案 ? 制定执行验证的负责人、批准验证的负责人、

验证可接受标准、再验证时间
? 记录验证结果 ? 最终的验证报告

清洁验证—参与部门及职责
? 新产品及技术支持部
? 验证具体实施的协调 ? 起草验证草案 ? 检查操作人员是否按SOP进行清洁 ? 汇总及分析数据,处理偏差调查 ? 起草验证报告

清洁验证—参与部门及职责
? 设备拥有及使用部门、生产部
? 建立有效的切合实际的清洁SOP ? 负责SOP的操作及记录 ? 取样点的确定 ? 清洁验证草案、报告的审核 ? 参与偏差调查及变更批准

清洁验证—参与部门及职责
? 质量部 ? QC实验室
草案、报告的审核 ? 取样及分析 ? 检测方法的确定及验证
?

? 验证部
? 草案、报告的审核 ? 偏差调查及变更批准

?QA
? 草案、报告的批准 ? 偏差调查及变更批准

清洁验证—先决条件
? 验证前的先决条件
? 清洁SOP已批准 ? 清洁验证草案已批准 ? 清洁的设备已经过验证 ? 清洁验证的取样及检验方法已经过验证 ? 人员已经过培训

清洁验证—验证方案
? 清洁验证草案内容:
? ? ? ? ? ? ? ? ?

目的 职责 清洗设备的描述 挑战的产品 清洁的SOP 取样点的设立 取样方法及检验方法 可接受标准 结论

清洁验证—验证方案
? 清洁剂
? 安全、无危害性、无毒性 ? 溶解性好,易被纯水去除 ? 低发泡的 ? 经济实惠 ? 成份明确 ? 符合食品标准或相关法规 ? 对残留进行验证 ? 制定残留可接受标准

清洁验证—验证方案
? 设备
? 产品和程序类似的清洁程序,不需要逐一进行

验证,以“最差状况”进行证明。
? 设备的选择:设备分组 ? 代表性产品:产品分组

? 与产品接触的设备表面 ? 不直接接触、临界部分也要关注

清洁验证—验证方案
? 分组原则
? 设备分组

用于生产同一产品的一系列设备。
? 产品分组

列举出该设备中所有的产品,基于产品特性、难易清 洁程度。
? 专用设备

类固醇、激素、抗肿瘤产品,单独清洁。
? 采用同样的清洁方法

清洁验证—验证方案
? 验证产品的选择
? 应验证某一产品组的所有清洁程序。 ? 基于相同清洁程序,挑选最难清洁的产品。 ? 最难清洁的产品作为代表进行验证。

清洁验证—验证方案
? 如何判断产品组中最难清洁产品?
? 最难清洁值(DTC)
? 剂型 ? 产品属性:活性成份、可溶性、水包油、油包水剂

型 ? 工艺流程:手工清洁、CIP、停留时间、连续生产? ? 设备因素

清洁验证—验证方案
? 验证次数
? 连续3次成功的验证 ? 引入新产品、增加新设备、工艺发生变更、批

量发生变化等评估后进行再验证
? 清洁验证期间生产的产品,应在验证报告批准

后才能放行。

清洁验证—验证方案
? 取样点
? 原则:最难清洁的部位
? 设备内部死角 ? 清洁剂不易接触的部位 ? 压力、流速迅速变化处 ? 管径变化处

清洁验证—验证方案
? 取样点确立依据
? 最难清洗部位 ? 关键部位 ? 最有代表性部位 ? 结构材料不同的部位 ? 取样点的方便性 ? 设备的尺寸

? 取样点示意图

清洁验证—验证方案
? 清洁验证主要关注的项目:
? 目检 ? 化学检验 ? 微生物检验
放置时间考察Holding Time 使用后到开始清洗的最长放置时间Dirty holding time 清洗后到开始使用的最长放置时间Cleaning holding time ? 连续生产使用时间考察Campaigning
?

清洁验证—验证方案
? 取样方法
? 目检 ? 擦拭取样
棉签取样 ? Rodac板压痕取样 ? 取样面积:25CM2
? ?

适用于光滑的表面

? 最终冲洗水取样
表面结构凸凹不平 ? 小部件
?

清洁验证—验证方案
? 样品检测
? 化学检测
棉签取样 ? 最终冲洗水取样
?

? 微生物检测
棉签取样 ? 最终冲洗水取样
?

清洁验证—验证方案
? 检验方法的验证
? 化学检验:
确认分析方法 ? 特定的物质可以检出 ? 方法的灵敏度(HPLC、GC) ? 方法的精密度、线性 ? LOD ? LOQ
?

回收率 ? 重现性 ? 检测限
?

清洁验证—验证方案
? 检验方法的验证
?微生物
?棉签、Rodac板压痕取样,回收率较低(15-20%) ?冲洗水取样:按纯水检验方法验证

清洁验证—验证方案
? 可接受标准
?建立检测限度的途径
?产品规格 ?系列产品中的最差产品 ?评估产品风险(溶解度、活性、毒性、检出的难易 等) ?不同剂量的安全因素

清洁验证—验证方案
?目检
? 不得有可见残留物 ? 直观、定性、简单的评估 ? 设备表面干燥

清洁验证—验证方案
?化学检出限度
? 残留物浓度限度
? 冲洗水TOC(<=10 ppm)

? 活性原料残留量
? L1=人体最大可允许的残留量NOEL(No observable effect level) ? L2=最大可允许进入后续产品中的残留物总量 =L1xLDR(BS产品组中批量/HDD最大日服用剂量) ? L3=棉签样中允许最大残留量 =L2x(SS取样面积/SES最长设备链表面积)xSR取样效率 L1*(LDR)*SS*SR 总公式为: --------------------------------=ug/棉签 SES 可接受标准:<100ug/棉签

清洁验证—验证方案
?微生物限度
?表面
清洁设备的微生物限度标准应基于生产环境、微生物在产品中 繁殖的潜在性和对产品的危害程度而定。通常等同于或高于所 生产的产品的微生物限度标准
? ? ? ? 固体制剂:100CFU/25cm2 非固体制剂:10CFU/25cm2 控制菌不得检出 内毒素(注射剂):0.25EU/ml

?冲洗水
? 100 CFU/ml 可参考纯水 ? 10 CFU/100ml 可参考WFI限度

清洁验证—验证方案
? 清洁验证报告
? 相关清洗记录、分析检测记录书面化 ? 应有验证结果和结论 ? 偏差调查、变更控制

清洁验证—验证周期
? 首次验证 ? 评估后再验证
? ?

CIP:5年 手工清洁:3年

? 发生变更后再验证
? ? ? ?

增加新产品 清洗流程及参数变化 增加新设备 可接受标准变化

清洁验证—AMO清洁验证状况
? CIP:接入管路及转送管路 ? 手工清洁程序:Bulk制备罐 ? 化学取样
? 冲洗水TOC、电导率检测 ? 棉签样TOC、电导率检测

(Spec.: TOC<500ppb,电导率<2.1us/cm)
?

日常抽检进行清洗效果确认

灌装机传送管路
?

取样点位置示意图
Filling machine and product transfer pipe 1. Take a swab sample by swab all outer surface of filling nozzles 2. Take a rinse from the total outlet of filling machine
Ceiling

灌装机传送管路
?

取样点位置示意图
Product inlet pipe 1. Take a rinse sample from the outlet of product inlet pipe

SV1

Water user point

3 V6.1

5 2 4

Pump

1

V6.2 SV2

中控溶液制备罐
?

取样点位置示意图
Tank cover Liquid level gauge

Agitator Tank inner surface

Tank bottom outlet

Sampling location Tank Inner Surface Tank Cover Liquid level gauge Agitator blade Clamp quick connection of Tank
bottom outlet

Number of Rinse samples 1 N/A N/A N/A N/A

Number of Swab Samples 1 1 2 1 1

Visual Inspection Y Y Y Y Y

总有机碳分析仪 Total Organic Carbon Analyzer

电导仪Conductivity Meter

清洁验证—AMO清洁验证的改进
? 设备覆盖面扩大
? 小器具:连接软管、漏斗、卡箍、弯头、三通

阀门等

? ? ? ?

增加棉签及冲洗水样的微生物检测 对清洁验证取样及检测方法进行验证 放置最长时间的考察 完善清洁验证管理程序

清洁验证

清洁验证是一个动态的、 持续改进和发展的过程。

谢 谢!