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《药物合成反应》第1章卤化反应_图文

第一章 卤化反应
[目的要求] 熟悉卤化反应的类型、反应机理。掌握各种卤化 反应的特征和影响因素及常见卤化剂。了解卤化反 应在药物合成中的应用。

[教学内容]
1. 不饱和烃的卤加成反应 2. 烃类的卤取代反应 (烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤 取代反应 ) 3. 醇、酚和醚的卤置换反应 4. 羧酸的卤置换反应 5. 其它官能团化合物的卤置换反应 (卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反 应等)

卤化反应的概念:向有机化合物分子中引入卤素原子 (建立碳-卤键)的反应。
分类:1)根据所引入卤原子的不同,可分为氟化、 氯化、溴化及碘化反应; 2)根据引入卤原子的方法,可分为加成卤化、 取代卤化和置换卤化。

目的: 1. 制备具有不同生理活性的含卤素有机药物;
H H2N C OH NHCOCHCl2 C H
NH N

O F COOH

CH2OH

氯霉素

诺氟沙星

C2H5

2. 将卤化物作为中间体通过进一步转化,生成其他 产品,如:糖皮质激素醋酸可的松的制备
O CH3 C O OH
I2/CaO CH3OH/CaCl 2

CH2 I C O OH

CH2 OCCH3 C O OH

O

O

CH 3COOK DMF

O

催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制 备:
NaBr C2H5OH H2SO 4 C2H5Br CH2(COOC2H5)2 C2H5ONa (C2H5)2C(COOC2H5)2

3. 卤素原子作为保护基等,提高反应的选择 性。

常用卤化剂: 1. 卤素:Cl2、Br2、I2; 2. 卤素的酸和氧化剂:HCl+NaOCl、HBr+NaOBr 、HBr+NaBrO3等; 3. 其它卤化剂:SO2Cl、HOCl、COCl2、NaF、KF 、HF等。

第一节

不饱和烃的卤加成反应

一、 不饱和烃和卤素的加成反应 1. 卤素对烯烃的加成 反应活性: F2>Cl2>Br2>I2 氟化反应和碘化反应较特殊 氯化和溴化:四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂

(1)反应机理:

对向(anti)加成

同向(syn)加成

注:

①共价键根据原子轨道重叠部分所具有的 对称性进行分类: σ键 :原子轨道重叠部分对键轴(两原子 的核间连线)具有圆柱形对称时所 形成的键; π键 :原子轨道重叠部分对键轴所在的某 一平面具有反对称性时所形成的键。

p原子轨道的角度分布剖面图:
z(或y)
+

x
-

y(或z)

注:其中+、-号不表示正、负电荷,而是表示原子轨道角度分布图形 的对称关系

若两原子成键是由p轨道重叠形成的,且形成的是σ 键,则成键图形为:
+ +

-

如果形成的是π键, 则:
z
+

z
+

x

y y

-

②共轭 : 在不饱和化合物中,如果与C=C 相邻的碳原子上有P电子,则此P电子可与C=C 形成一个包括两个原子核以上的π键,这种体 系即为共轭体系。
例如:1,3-丁二烯(CH2=CH-CH=CH2),其中每个C原子都是sp2杂化C 原子。碳原子的电子分布式为1s22s22p2,价层电子用原子轨道表示:
sp2 杂化 2p 2s sp2 2p

激发 2p 2s

③诱导效应:分子内原子之间由于电负性大小不同 所产生的键的极性,通过静电诱导方式,在键链上 传递,使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而 使整个分子发生极化的效应。如:
OH

④络合物:由可以提供孤电子对的一定数目的离子 或分子和接受电子对的原子或离子,按一定的组成 和空间所形成的化合物。

(2)讨论: ①氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主,但同向加 成比例会因作用物的结构、试剂及反应条件不同而发生较 大的变化。 ⅰ)当双键上有苯基时,且当苯基上有释电子基时,同向 加成产物的比例随之增加。例如:

ⅱ)在氯加成反应中,同向加成的倾向比溴加成更为明 显。如:

②卤素加成产物的立体化学,主要取决于烯烃的结构及 反应中空间阻碍因素,见P6。

③当双键上有季碳取代基进,除正常的对向加成产物 外,常常会发生重排和消除反应。如:

④反应条件的影响 ⅰ)溶剂 当反应在亲核性溶剂(H20、RCO2H、ROH 等)中进行时,会生成β-卤醇或酯等加成物;但若 添加无机卤化物,可提高二卤化物的生成比例。如:

无添加剂 LiCl为添加剂

ⅱ)催化剂的影响 双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加 成时,可加入少量的路易斯(Lewis)酸进行催化。

ⅲ)温度
不宜太高,否则可能引起二卤化物脱卤化氢。

⑤光照或自由基引发:自由基加成

2. 卤素对炔烃的加成: 与烯烃加成机理类似

得到反式二卤烯烃

与SOCl2和BBr3的卤代:

二、 不饱和羧酸(酯)的卤内酯化反应

——不饱和羧酸的C=C双键上形成三元环卤正离子 时,如果未受到立体障碍的影响,分子内亲核性羧 酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反应。 1.不饱和羧酸的卤内酯反应 反应机理: 修正错误

例如:

2.不饱和羧酸酯的卤内酯化

三、 不饱和烃和次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的反应 1.次卤酸及其酯为卤化剂 ①次卤酸与烯烃的加成:生成β-卤代醇。 反应机理:

注: a.符合马氏规则,卤素加成到双键取代其较少的一端; b.次卤酸要新制,或直接用次卤酸盐加成。

②次卤酸酯对烯烃的加成 反应机理与次卤酸反应相似,只是亲核基团由溶剂 提供,且反应可在非水溶液中进行。如:

2. N-卤代酰胺为卤化剂 常用卤代酰胺:N-溴(氯)代乙酰胺(NBA, NCA)、N-溴(氯)代丁二酰亚胺(NBS,NCS)。

①反应机理:

例:

②Dalton反应:

α-溴代酮

β-溴醇

四、 卤化氢对不饱和烃的加成反应
卤化氢的键能大小顺序:H-F﹥ H-Cl ﹥H-Br ﹥H-I, 故卤化氢的反应活性次序为:HI﹥ HBr ﹥HCl ﹥HF

1. 卤化氢对烯烃的加成 ——亲电加成
反应机理:
离子对机理(同向加成)

三分子协同反应机理(对向加成)

①卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。 ②在反应中加入Lewis酸,可促进反应。例如: HCl + FeCl3 [H+ ·FeCl4-] H+ + FeCl4③向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂,可减 少溶剂引起的副反应。如:

④具有季碳取代基的烯烃加成反应中,还可能存在 重排反应。例如:
CH – CH3

OAc
(19%)

注意两种不符合马氏规则的情况:
①当烯烃双键上带有吸电基时; ②当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下 进行自身基加成时。 例如,丙烯与HBr在光或引发剂作用下的加成反应:
CH3 – CH = CH2 + Br2
Hλ 或(PhCOO)2

CH3 – CH2 – CH2Br

例如,11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄

达明合成原料的制备:

(过氧苯甲酸酐) CH2=CH-CH2Cl HBr,(PhCOO) 2,NaBr -5 oC BrCH2CH2CH2Cl ( 85% )

2. 卤化氢对炔烃的加成: 离子型加成:与烯烃的情况类似

五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应
硼氢化反应:硼氢化物对π 键加成的反应。

反应历程:经过烯烃的硼氢化反应,再通过卤解
反应转化成卤代饱和烃或烯烃。

1、烯烃的硼氢化-卤解反应

常用的硼氢化试剂:二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/
Me2S(TMS)等; ①烯烃的硼氢化反应 3R-CH=CH2 + 1/2B2H6 → (RCH2CH2)3B ②卤解反应:用碘、溴素等将硼基置换出来,得到相

应的碘代烷或溴代烷。

2、炔烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂:儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF 制得);

反应机理:

第二节

烃类的卤取代反应

一、 脂肪烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃的卤取代反应

反应条件:高温、紫外光照或过氧化物引发
反应历程:自由基反应 烷基氢原子的活性: 叔C-H> 仲C-H > 伯 C-H

另:N-卤代仲胺也可作为卤化剂,例如,

2. 不饱和烃的卤取代反应
烯氢的卤代不常见,主要为炔氢的卤代。例如:

3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应 反应历程:
反应的关键所 在

讨论: ①当苄位、烯丙位或苄位上连有吸电子基时, 自由基稳定性下降,反应减慢;可通过提高卤素浓度、 反应温度或选用活性更大的卤化剂,进行反应。 例如:

②连有供电子基时,则自由基的稳定性增加。 ③对于开链烯烃,烯键α位亚甲基一般比α位甲基 容易卤代。如:

α位亚甲基

α位甲基

④NBS、NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。

应用:
CH3
Br2, PhCl 微微回流

CH2Br

防晒药对氨苯甲酸的中间体
COOH
CH2Br

COOH
CH3 Br

Br,hλ 160-180℃

Br

抗心律失常药 溴苄胺托西酸盐中间体

Cl

hλ CH3 回流 Cl CH2Cl

抗疟药乙胺嘧啶中间体

Cl2,CCl N CH3 hλ,

4

60-65℃

抗组胺药扑尔敏中间体
N CH2Cl

二、 芳烃的卤取代反应
1. 反应机理
①亲电试剂的形成 ③苯型卤化物的形成

②σ – 络合物的形成

2.主要影响因素

①芳烃的结构
a.当芳环上边有推电子基时,使反应容易进行, 且产物为邻、对位定位。如:

b.当芳环上边有吸电子基时,不利于反应,且产 物为间位定位。如:
NO2 Br2, Fe 120-135℃ , 3h NO2

②催化剂

Br

常用的有: AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3等。 ③溶剂 (多为稀醋酸、稀盐酸等极性溶剂)

3. 应用
①氟取代 ②氯取代 ③溴取代 ④碘取代

第三节

羰基化合物的卤取代反应

一、 醛和酮的α-卤取代反应 1. 酮的α-卤取代反应

亲电取代反应历程
常用卤化剂:卤素分子、N-卤代酰胺、次卤酸酯、 硫酰卤化物等 常用溶剂: 四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等

①酸催化下的α-卤取代反应 反应机理:

主要影响因素: a. 催化剂(可以是质子酸,也可以是路易斯酸) 反应初加入少量氢卤酸可缩短诱导期。 b. 碱 帮助脱去α-氢原子。其中没有质子化的羰基化物 可作为有机碱发挥作用,例如P21苯乙酮的溴化。

c. 酮的结构 ⅰ. 对于不对称酮,若仅一个α-碳上有氢原子,产 品较单一。如:
O 2N C — CH 3 O Br2 , PhCl 26-28℃ O 2N C — CH 2Br O

ⅱ. 对于不对称酮,若两个α-碳上均有氢原子,卤 素优先取代连有推电子基的α-碳上的氢。如:

ⅲ. 当羰基α-碳上连有卤素等吸电基时,反应受 阻,若羰基另一α-碳上有氢,则第二个卤原子优先 进攻此α-碳上的氢。如:

d. 溴化氢 ——可加快烯醇化速度,但同时会消除α-溴。 在反应介质中加入适量的醋酸钠或吡啶,可中 和反应生成的HBr。

选择性卤化试剂: ( 1)

(76)

(2)5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二噁烷、 5,5-二溴代丙二酰脲及三氯氰尿酸等。

②碱催化下的α-卤取代反应 反应机理:

-H2O

- X-

主要影响因素: a. 催化剂(常用NaOH、Ca(OH)2等无机碱)
b. 酮的结构 当α-碳原子上连有卤素等吸电子基时,可促进反 应。 如:

卤仿反应,可合成少 一个C原子的羧酸。

c. 碘化氢 常需加入碱性物质除去还原性的碘化氢。 如抗炎激素氢化可的松的中间体合成,P21。

2. 醛的α-卤取代反应 可在酸、碱催化下卤取代,但易发生副反应

解决办法:先将醛转化成烯醇酯,再与卤素反应。如:

对于无α-氢的芳醛,用卤素可直接取代醛基C上 的氢。如:

3. 羧酸及其衍生物的α-卤取代反应
羧酸α-氢不如醛、酮α-氢活泼,需在硫、磷等

催化剂作用下进行α-卤取代。但其衍生物,如酰卤、
酸酐、腈、二羧酸及其酯等,可用卤素直接进行α卤取代。 如:

第四节

醇、酚和醚的卤置换反应

一、 醇的卤置换反应 1. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 反应机理:
R -H2O R R
2 1 1

R R
2

1

R H
+

1 +



R

2

C

+

C R3

X

R3 OH2 X X R2 (S N 1机理) R1
+

C R3

OH

R

2

C R3



C

OH2 3 R

-H2O X 2 R

R1 C
3

R

(S N 2机理)

主要影响因素: ①水 加入去水剂除去生成的水使反应向有机氯化物 方向移动 ②醇的结构 活性次序一般为:苄羟基、烯丙羟基 > 叔羟基 (SN1) > 仲羟基 > 伯羟基 ③卤化氢或氢卤酸 活性顺序:HI>HBr>HCl>HF, 其中: a. 碘置换需用KI和95%的磷酸或多聚磷酸(PPA), 如:

b.溴置换反应可采用恒沸氢溴酸(恒沸点为126℃, 含溴化氢47.5%),并可采取分馏或加入浓硫酸等脱水 剂除去生成的水。 如:
(CH3)2CHCH 2CH2OH HBr, H2SO4 100 - 106℃, 1. 5h (CH3)2CHCH 2CH2Br ( 80%)

催眠镇静药异戊巴比妥原料
n - C12H25OH HBr, H2SO4 ( SO2通入溴水中) 90-95℃, 8h NaBr, H2SO4 回流 2h n - C12H25Br ( 90-92%)

消毒防腐药苯扎溴铵的中间体
CH3CH2CH2Br ( 70-75%)

CH3CH2CH2OH

抗痛风药丙磺舒的原料

c.氯置换反应中,伯醇常用卢卡斯(Lucas)试剂进 如: 行置换。
CH3 CH3 C CH3 CH3 CH2 CH CH3 浓HCl, ZnCl 2 CH3(CH2)3OH △ , 4h OH 浓HCl, ZnCl 2 20℃, 1min 浓HCl, ZnCl 2 OH 20℃, < 5min
CH3 CH2 CH CH3

CH3 CH3 C CH3 Cl

镇咳药咳宁的合成原料

Cl

CH3(CH2)3Cl 降血糖药甲苯磺丁脲的合成原料

2. 醇和卤化亚砜的反应 又称亚硫酰卤

氯化亚砜:分子式为SOCl2,无色液体,沸点79℃。
PCl5 SOCl2
+ +

SO2 H2O

POCl3 SO2

+ +

SOCl2 2HCl
1

反应通式:
R R
2 1

R OH
+

C R3

SOCl2

R

2

C R3

Cl

+

SO 2

+

HCl

式中R1,R2,R3可以是氢或烃基。 反应机理见P29。

主要影响因素: ①催化剂 ②溶剂 溴化亚砜与氯化亚砜的反应情况相似(由氯化亚砜与 溴化氢气体在0℃反应制得。)

3. 醇和卤化磷的反应 三卤化磷、五卤化磷:比氢卤酸活性大,且重排少 常用PBr3和PCl3。如:

五氯化磷和DMF反应亦生成 氯代亚氨盐(VilsmeierHaack试剂),在二氧六环或乙腈等溶剂中和光学活性 醇加热反应,可得高收率、构型反转的氯代烃。

4. 醇和有机磷卤化物的反应 三苯膦卤化物:Ph3PX2, Ph3P+X3X-, 亚磷酸三苯酯卤化物:(PhO)3PX2, (PhO)3P+RX-, 5. 醇和其他卤化剂的反应

卤硅烷类试剂
N-卤代酰胺与二甲基硫醚生成的卤代硫翁盐 三溴化硼、四氯化锡

二、 酚的卤置换反应
一般需采用PCl5进行反应。如:

三、 醚的卤置换反应
氢 卤 酸

路 易 斯 酸

有机磷卤化物

硅 烷 醚 的 反 应

第五节

羧酸的卤置换反应

一、 羧羟基的卤置换反应—酰卤的制备 1. 羧酸和卤化亚磷、卤化亚砜的反应:

2. 羧酸和草酰氯的反应:

3. 羧酸和三苯膦卤化物的反应:

4. 羧酸和其他卤化剂的反应: α,α-二氯甲醚 氰尿酰氯 六氟环氧丙烷

卤代烯胺

二、 羧酸的脱羧卤置换反应
1. Hunsdriecke(洪赛迪克)反应:

2. Kochi改良方法:

3. Barton改良方法:

第六节

其他官能团的卤置换反应

一. 卤化物的卤素交换反应
亲核试剂

离去基团

质子溶剂中,亲核能力:I- > Br- > Cl- > F- ; 非质子溶剂中, 亲核能力:I- < Br- < Cl- < F- 。

常用溶剂:丙酮、四氯化碳、二硫化碳或丁酮等。

常用碘化钾和碘化 钠

1. 碘化物与氯(溴)代烃的交换
NaI Cl(CH2)10Cl CH2Cl CHOH CH2Cl Ace NaI CHOH Ace CH2I I(CH2)10I CH2I
眼科辅助药安妥碘的中间体 抗菌药地喹氯铵的中间体

常用氟化钾、氟化锑、氟化银等

2. 氟化物与氯(溴)代烃的交换
Cl - CH 2COOC2H5 KF CH3CONH2 F - CH 2COOC2H5

抗肿瘤药氟脲嘧啶的中间体
C6H5 - CCl 3 SbF3 C6H5 - CF3

抗炎药氟氟芬那酸的中间体 减肥药芬氟拉明的合成原料

二. 磺酸酯的卤置换反应
HOCH2 HOCH2 CH2OH

TsCl,Py

CH2OH 0℃,3h

PBr3 CCl4

三. 芳香重氮盐化合物的卤置换反应
1. 桑德迈耶尔(Sandmeyer)反应——自由历程
+ ArN2 X

HX/CuX

ArX

+

N2

(X=Cl,Br)

2. 碘可直接置换重氮基 如:
COOH NaNO2, H2SO4 COOH KI COOH

NH2

N2HSO4

I

3. Schiemann反应
ArN2 BF4 Ar
+ + +

-

慢 Ar

+

+

N2
+

+

BF4

BF4

ArF

BF3


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