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肺炎克雷伯碳青霉烯酶的研究进展_图文

,6.

Wrodd Notes

on

Antibiotics,20 1 I,V01.32,No.I

肺炎克雷伯碳青霉烯酶的研究进展
都家砚L
(1安徽医科大学第一附属医院检验科,
2,

徐元宏‘,,

合肥230022;2安徽省立儿童医院检验科,合肥230051)

摘要:

肺炎克雷伯碳青霉烯酶型B一内酰胺酶(KPC)是近年来发现的肠杆菌科细菌对碳青霉烯酶抗生素耐药的主要机

制,可水解除头霉素以外的所有13一内酰胺类抗生素。然而由于实验室检测l(PC的及时性与准确性仍不能达到临床要求,这必 将给一线的抗感染治疗和管理院内感染带来困难,因此,临床医师和实验室更应该重视,相互加强联系与沟通。 关键词:肺炎克雷伯; 中图分类号:R378.2 碳青霉烯酶; 检测 文章编号:1001—8751(2011)01-(1006—04

文献标识码:A

Klebsiella pneumoniae Carbapenemase in Progress
Hao Jia-yanL2.Xu Yuan-hon91 (1 Department ofClmical Laboratory,the FirstAffiliated Hospital ofAnhui Medical University,Hefei 230022:
2 Department

ofClinical Laboratory,Anhui Provincial Children's Hospital,Hefei 230051)

Abstract:Klebsiella pneumoniae carbapenemase.type

fl_lactamase

IS the main mechanism of antibiotic
can

resistance of Enterobacteriaceae carbapenemases,which was discovered in recent years.It

hydrolyzes all

13-iactam

antibiotics except cephamycin.However,due to the timeliness of laboratory testing and the accuracy of the KPC can
not

meet clinical requirements.which will give first.1ine anti.infection treatment and management of nosocomial

infections di伍cult.therefore.clinicians and laboratories should attach importance to each other to strengthen contact and communication. Key

words:触bsiella pneumoniae:carbapenemase:detection
素,克拉维酸和三唑巴坦可轻度抑制其水解作用, 但对EDTA不敏感【1】。
1.1 KPC.1

自亚胺培南、美罗培南、厄他培南等碳青霉烯 类抗菌药物广泛投放于临床治疗以来,对其多重耐 药的肠杆菌已逐渐产生,其中肺炎克雷伯碳青霉烯 酶型13一内酰胺酶(KPC)的出现、迅速扩散及其 引起的多起暴发感染,提示临床的抗感染治疗与实 验室诊断所面临的巨大困难。本文根据KPC酶的分 类、生化特性及检测方法等问题综述如下。


KPC.1最早报道于2001年的美国北卡罗来纳州, 该菌株由1996年临床分离后保存,除被克拉维酸抑 制外,几乎对其它所有的B.内酰胺类药物都呈现耐 药,亚胺培南和美罗培南的最低抑菌浓度(MIC) 均为16I.tg/mL。该菌株等电聚焦电泳后分别显示了 SHV-29(PI 7.2)、TEM-I(PI 5.4)和KPC.I(PI 6.7)3种 B.内酰胺酶。KPC.1基因由大约50kb的非结合性质 粒携带。氨基酸序列分析表明,KPC.1与来源于黏质

KPC的分类 KPC酶是一种由质粒介导的丝氨酸13.内酰胺

酶,属于Bush分组的2e类,Ambler分类的A类,能 够水解除头霉素以外的几乎所有的13.内酰胺类抗生
牧稿日期:2010-11-16

作者简介;郝家砚,女,检验师,在职研究生。研究方向:临床微生物检验与耐药机制研究。 ?,通讯作者:徐元宏,男,教授,研究生导师,研究方向:临床微生物检验与耐药机制研究。

万方数据

国外医药抗生素分册201 1年1月第32卷第l期

.7.

沙雷菌s6的可水解碳青霉烯的B.内酰胺酶Sine.1, 同源性为45%,提示可能与A类碳青霉烯酶有不同 起源。该菌株的外膜蛋白仅检测至lJOmpk36,其中 Ompk35和Ompk37的表达降低12]。Yigit等提示该菌株 对碳青霉烯的耐药主要是KPC.1产生所致。
1.2 KPC一2

已在肠杆菌科中的其它菌种中都有报道,如大肠埃
希菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌、肠炎沙门菌、 黏质沙雷茵、奇异变形菌、费劳地枸橼酸杆菌,以 及铜绿假单胞菌、恶臭假单胞菌等。根据目前资 料,KPC.2的发生率最高,其次是KPC.3。仅几年 的时间,KPC酶已由最初的美国东海岸,迅速在美 国其它地区蔓延,之后在全球开始出现,包括以色 列、哥伦比亚、英国、法国、阿根廷和中国。然 而在医院检测出KPC基因时,仅有少数患者表示曾 有KPC流行区域的旅游史,或存在家庭成员之间的 相互传播,大部分患者并未有相关行为,由此推测 KPC基因的出现是碳青霉烯类抗菌药物广泛应用引 起的耐药基因突变,或者存在院内感染的可能。 我国第一株产KPC.2菌株发现于浙江大学附属第 一医院,2004年分离获得tgl,该分离菌的b/a。。,基因 位于一个约60bp的质粒,其基因环境与美国和哥伦 比亚分离菌部分不同;同时浙江大学附属第二医院 报道了2006年分离的三株产kpc一2的黏质沙雷菌,均 对亚胺培南耐药【lo】,随后该医院所报道的产KPC菌 株均为产KPC.2t"-12]。 以上事实表明,KPC编码基因可通过质粒在不 同菌种甚至不同菌属间进行传播,并可通过国际旅 游、商贸往来、家族交叉感染、医院感染等方式造 成不同地区和国家的蔓延或者暴发。


2003年KPC.2被发现于马里兰巴尔的摩的肺炎 克雷伯菌【。】,之后又从肠炎沙门菌古巴血清型(?】和产 酸克雷伯菌【5】中分离出来。2006年又报道了产KPC.2 的铜绿假单胞菌和费劳地柠檬酸杆菌,这是KPC出 现在肠杆菌科以外的首次报道161。KPC.2是由863个 核苷酸编码的157个氨基酸残基的肽链,与KPC.1比 较,KPC.2存在Serl74Gly的突变,能引起碳青霉烯 类耐药。外膜蛋白检测至lJOmpk35、Ompk36。Yigit 等在重新测序后发表更正,由于KPC.1测序错误造 成误差,两者实质为同一种酶。然而之后的研究发 现,KPC.1与KPC.2仍有不同,可能是由于相同的转 移片段插入到了不同的质粒中而引起的。KPC.2编码 基因通常位于质粒或整合子等可转移基因元件上, 即携带KPC.2的质粒可水平传播给其它细菌。该质 粒与沙门菌中的质粒有98%的同源性,成为KPC在 肠杆菌中结合并传播的重要条件。国外已有实验成 功的将KPC.2基因接合到易感菌株上,接合子对亚 胺培南的MIC显著增加,但并未达到耐药水平。在 考虑到可能有其它耐药机制并存的情况下,KPC酶 仍不失为其耐药的主要原因【7】。此外,KPC.2酶对亚 胺培南和美罗培南表达敏感或中介。若菌株中发现 KPC酶,同时其超广谱B.内酰胺酶(ESBLs)也是 阳性,检测该类菌株KPC.2酶可能会有一定困难。
1.3 KPC.3

KPC的检测 自发现KPC以来,临床实验室对其检测一直困

难重重,一是产KPC酶菌株对碳青霉烯酶的灵敏度 是否能达到完全耐药的水平;二是ESBLs菌株对KPC 酶检测的感染;三是产KPC酶菌株接种效应的存在 显著影响亚胺培南的MIC。如何准确检;狈lJKPC,特别 是体外试验中对亚胺培南仍保持敏感的菌株,对有 效治疗临床感染、控制其传播有至关重要的作用。
3.1

KPC.3发现于2000.2001年纽约TISCH医院发 生的肺炎克雷伯菌暴发感染。KPC.3由75kb的质粒 编码,可传播给其它菌株,该质粒也同时携带氨 基糖苷类耐药基因。与KPC.1相比有Serl74Glu和
His272Tyr

KPC的表型检测 目前用于表性检测的方法有MIC检测、自动检

2个碱基的改变。外膜蛋白检测到Ompk36

测、抑制剂的微生物学实验和扩散试验等。国内已 有研究证实纸片扩散法和琼脂稀释法对产KPC酶菌 株的检出率要明显高于仪器法【13】,国外也有文献称 自动化药敏检测系统不能有效检测出产KPC酶菌株 对碳青霉烯类药物的耐药性【141。纸片扩散法仍为临 床微生物实验室筛查产KPC酶细菌的常用方法。 3.1.1底物的选择 b/a。。,基因通过某种机制在不同类型的质粒间传

而缺失Ompk35,考虑胞壁通透性的降低可能也是对 碳青霉烯类耐药的因素之一。酶动力学研究显示, KPC.3能有效水解亚胺培南和美罗培南,对头孢他啶 的活性几乎是KPC.1和l@C.2的30倍,提示氨基酸的 替换可能导致了其功能改变【s】。


KPC的分布特点 KPC酶尽管最初被发现于肺炎克雷伯菌,但现

万方数据

.8.

World

Notes

011

Antibiotics,201 1,V01.32,No.1

播,该类质粒大多同时编码6肠…..基因,有的甚至 编码更多的基因,有的不能结合。携带bla。。,基因 的质粒再通过水平传播使其它菌种或菌株获得耐药 性,但一般的药敏试验难以检测至fJKPC.2。国内外 研究均证明,产KPC酶的细菌对亚胺培南仅表现为 中介或敏感性的降低,并存在接种效应,从而造成

与产其它13.内酰胺酶的菌株区别开来f18】。 3.3分子生物学检测 实时PCR检测bla。。,基因是最快速准确的方 法,由Hindiyeh等…1应用TaqMan技术,从患者 原始标本(肛门/直肠拭子)直接提取DNA,将 blaxPc基因的检测时间由24h缩短为4h。blaKpc基 因经荧光定量探针扩增后产生一个399bp的扩增 产物,可被BstN I和Rsa I消化,用以检测核苷 酸的多态性。KPC共同的引物为:KPC正义链, 5-.ATGTCACTGTATCGCCGTCT.3’:反义链,5’- TTTTCAGAGCCTTACTGCCC.3’。反应条件为 94℃3rain:94℃Irain、52℃1min、72℃rain,30个循 环;72℃延伸10min。扩增片段长度为880bp。由于 核酸序列的多态性,经限制性核酸内切酶消化后, KPC.2产生359、40bp的扩增片段,KPC一3产生295、 64、40bp的扩增片段,而KPC.1不被BstN I和Rsa I消化。 有资料表明,以常规菌种鉴定方法(生化鉴 定)鉴定菌株时,有可能导致菌株鉴定错误,推荐

KPC酶的漏诊或误谢15】。
在检测KPC酶介导的耐药性时,厄他培南比单独 的美罗培南,亚胺培南敏感性更强。作为检测KPC基 因的最佳底物,厄他培南已被列入常规药敏试验。对 具有ESBLs/AmpC酶样表型的肠杆菌科细菌,可采用 纸片法或E.test法进行厄他培南的测定。对第三代头 孢菌素耐药者,或厄他培南的MIC为2I_tg/mL以及美 罗培南、亚胺培南的MIC为2 ̄4
1.t

g/mL,应视为有产

KPC或产其它碳青霉烯酶的可能。 3.1.2改I曼Hodge试验 改良Hodge试验常用来证实是否产KPC,其灵敏 度和特异度均为100%[16]。将大肠埃希菌ATCC25922 涂布至MH平板上(0.5麦氏浊度的l:10稀释),从平板 中央向边缘划待测菌,待平板置于室温15min后将亚 胺培南或美罗培南纸片贴到平板中央,35℃孵育过 夜,观察大肠埃希菌在待测菌周围的生长情况,若 出现苜蓿叶状抑菌环为碳青霉烯酶阳性。值得注意 的是,采用改良Hodge试验做KPC酶检测时大约25% 的ESBLs和AmpC酶菌株会产生假阳性,而当KPC酶 低水平表达时又会产生假阴性。可采用在厄他培南 纸片上力lA,3mg硼酸和lmg苯唑西林的方法来消除这 些影响。然而加入硼酸对于KPC.2型酶具有抑制作 用,可导致改l曼Hodge试验由阳转阴。 3.2纸片增效试验 2008年,Tsakris等【17】以硼酸为抑制剂、碳青霉 烯类和头孢吡肟为水解底物,利用纸片增效试验的 原理,建立了检测KPC的硼酸纸片法(BADT)。用 标准扩散法将待测菌接种到MH平板上,将含与不含 400I_tg硼酸的不同B.内酰胺类药物(亚胺培南、美 罗培南、厄他培南、头孢吡肟、头孢西丁、头孢噻 肟、头孢他啶)纸片置于平板上,37℃培养过夜, 比较含与不含硼酸的纸片周围抑菌环的直径。当含 硼酸药敏纸片比单纯药敏纸片的抑菌环直径大于或 等于5ram时,即可判定BADT试验阳性,提示待测菌 产生KPC。该法不仅可以区别质粒介导的AmpC酶, 还可以与厄他培南不敏感联合,使得产KPC酶菌株

选择分析∥列基因序列对菌株进行分子鉴定,尽可
能避免菌株鉴定结果误差,提高研究结果的准确 性。常规或实时PCR技术可应用与临床标本或菌落 的检测,并可协助查找病原菌的传染源及其传播途 径,但却无法检测细菌大量的耐药基因和碳青霉烯 类耐药的其它机制。另外,由于尚无美国食品药品 监督管理局批准的PCR诊断试剂,PCR技术的临床应 用还很有限。在KPC产生菌暴发流行时可考虑应用 菌落杂交法进行大规模的碳青霉烯酶分离株的高效 筛选【l
91。

4小结 导致肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐 药或敏感性下降的原因有菌株产碳青霉烯酶(如 KPC.2)、IMP型金属B.内酰胺酶(如IMP.1和 IMP.8型酶)、产13.内酰胺酶(如高产质粒介导的 AmpC酶合并膜孔蛋白缺失)等,但以产KPC型碳青 霉烯酶为主。住院时间过长、入住ICU侵入性器械植 入体内、应用免疫抑制剂和多种抗生素联合使用等 原因均会大大提高KPC产生菌感染的发生。此外, 患者往往均使用过B.内酰胺类和氟喹诺酮类药物, 再加上微生物学检测往往落后于临床,KPC产生菌 隐藏在患者体内不能被及时检出,这些综合原因使 实验室诊断和临床用药带来重重困难。对于确认是

万方数据

国外医药抗生素分册2011年1月第32卷第l期 HW,Cai

.9.

产碳青霉烯酶的菌株,临床微生物实验室可以按照 实际检测结果报告l临床具体的抑菌圈直径或MIC值; 或修改结果、报告耐药或中介,不能报告敏感。合 理有效使用抗生素,及时指导临床调整用药,实验 室定期检测细菌的耐药趋势,严格执行院感监控, 提高医护人员的院感意识,注意手卫生和病室通 风,才能阻断或延缓KPC产生菌的院内蔓延。 参考文献
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