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实验二、血药浓度法测定扑热息痛口服给药的药动学参数

实验二 血药浓度法测定扑热息痛口服给药的药动学参数 [实验目的]
掌握口服给药后用血药浓度法测定药物制剂的药物动力学参数的原理与方 法,并加深对这些参数的理解。

[仪器与试剂]
仪器:离心机,紫外分光光度计,离心试管,具塞刻度试管,涡旋混合器 试剂:对乙酰氨基酚、1%肝素溶液、0.12mol/L 氢氧化钡溶液、20g/L 硫酸 锌溶液

[实验原理]
血管外给药途径包括口服、皮下注射、透皮给药等。血管外给药后,药物的 吸收和消除常用一级过程描述,即药物以一级速度过程吸收进入体内,然后以一 级速度过程从体内消除(一级吸收模型)。体内血药浓度与时间的关系为:

C ? ka FX 0 (e?kt ? e?kat ) V (ka ? k)
对大多数药物来说,吸收速率常数 ka 大于消除速率常数 k。当 ka 远远大于 k, 且 t 较长时,则 e-kat 趋向零,上式可简化为:

C ? ka FX 0 ? e ?kt V (ka ? k)
利用尾段直线即可计算消除速度 k。 残数浓度 C 残与时间 t 的关系式为:

C残

?

ka FX 0 ? e ?kat V (ka ? k)

利用残数线即可计算消除速度 ka。

[实验方法] 1 标准曲线的制备(同静脉给药项下) 2 给药与取样
称取 0.5g 对乙酰氨基酚,用蒸馏水配制成 20mL 的混悬液。 取体重 2.5~3kg 的健康家兔一只,实验前禁食 12h。给药前,先由兔耳缘 静脉取空白血约 2ml。然后将预先配制的乙酰氨基酚混悬液灌胃给药,在给药后 20、40、60、90、120、150、180、210、270min 时采血约 2ml,其它操作同静脉 注射给药项下。

[实验结果与数据处理] 1 将血药标准曲线数据列表(表 1-1),求出回归方程 A=a+bC(A:吸收度;C: 浓度,a:截距,b:斜率)及线性相关系数 r,同时用坐标纸画图。

表 1-1

标准液浓度(?g /ml) 50

吸收度(A)

0.251

回归方程

血药浓度-吸收度数据表

100

150

200

250

0.377 0.507 0.594 0.715

A=0.0023C+0.1453 (R?=0.9961)

A 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0

血药标准曲线

y = 0.0023x + 0.1453 R2 = 0.9961

50

100

150

200

250

300

C(μ g/mL)

2 血药浓度的数据处理:根据标准曲线回归方程计算扑热息痛口服给药的血药

浓度,将有关实验数据列表(表 2-2)。

表 2-2 静脉注射血药浓度表

取样时间(min)

20

40

60

90

120

150

样品吸收度(A)

0.434

0.582

0.721 0.616

0.557

0.312

血药浓度(?g /ml) 125.5217 189.8696 250.3043 204.6522 179.0000 72.4783

对血药浓度—时间数据按下表处理如下:

t

A

20

0.434

40

0.582

60

0.721

90

0.616

120 0.557

150 0.312

C 125.5217 189.8696 250.3043 204.6522
179 72.47826

lnC

Ae^-kt

485.8993

382.2213

5.522678 300.6654

5.321312

5.187386

4.283287

Cr 360.3775 192.3517 50.36107

lnCr 5.887152 5.259326 3.919219

求尾段直线方程: 使用消除相(这里取尾段后 4 个点)的 lnC-t 数据,求得尾段直线方程: y= -0.012x + 6.426 (r^2=0.823)

lnC-t 图

由尾段直线斜率 b=-0.012,截距 a=6.426,得:

(1)k=-b=0.012( min-1 ),

(2) t1/ 2

?

0.693 k

?

0.693 0.012

?

57.75 (min)

(3)A= ea ? e^6.426 ? 617.70

求残数方程: 根据 A 值和 k 值,计算吸收相(这里取前两个点)的残数浓度 Cr,并填入表格, 对 lnCr-t 数据采用线性回归,求得残数方程:
lnCr-t 图

(4)由残数线的斜率 b=-0.049,得 Ka =0.049( min-1 )
(5)tm=(lnka-lnk)/(ka-k)=38.02(min)
(6)由尾段直线方程,截距 a=6.426=ln[kaFX0/V(ka-k)],所以,
Cm=FX0e-ktm/V=5911.13(μ g/ml)

? (7) AUC

?

n?1[ Ci
i?0

? Ci 2

?1

(ti

?1

? ti )] ?

Cn k

=

29946.83(min×μ

g/ml)

按单室模型处理数据,用残数法计算消除速度常数 k、半衰期 t1/2、吸收速 度常数 ka、达峰时间 tm 及峰浓度 Cm,同时用梯形法计算 AUC,填入表 2-3。画出 C-t 的关系图,并根据计算结果写出口服给药动力学方程表达式。

表 2-3 动力学参数表

参 数 k(min-1) t1/2(min) ka(min-1) tm(min) Cm(μ g/ml)

0.012

57.75

0.049 38.02 5911.13

AUC(min*μ g/ml) 29946.8114

C-t 图

动力学方程表达式:

C

?

ka FX 0 V (ka ? k)

(e?kt

?

e?kat

) =617.70×{e^(-0.012t)-e^(-0.049t)}

[思考题] 静脉注射与口服给药测得的对乙酰氨基酚的药物动力学参数有无差异?原
因是什么? 答:有差异。因为单室模型药物静脉注射给药后,在体内没有吸收过程,直接进 入血液循环,迅速完成分布,药物只有消除过程。而口服给药,药物存在一个吸 收过程,逐渐被吸收入血液循环,在吸收过程中有多种影响因素,如:生理因素、 药物因素。其中生理因素包括:胃肠液的成分与性质,胃排空和胃空速率,肠内 运行,食物的影响,药物因素有:药物的理化性质(如药物的解离度、脂溶性、 溶出度等),药物在胃肠道中的稳定性胃肠道代谢作用,胃肠血流速度,肝首过 效应,肠肝循环,胃肠道疾病等。