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对美国FDA 两个仿制药研发模板( 原料药+ 制剂) 解读与点评准确理性地制订杂质控制策略和质量标准

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)

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药学管理与信息

对美国 FDA 推荐的两个仿制药研发模板 ( 原料药 + 制剂 ) 解读与点评
——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略和质量标准 Some Advices for the Impurity Control Based on the Generic Drug Product Development Formats of FDA for Raw Material and Drug Product: How to Develop Impurity Standards Objectively?
谢沐风
(上海市食品药品检验所,上海 201203)

XIE Mufeng
(Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203) 摘要:美国 FDA 属下药品审评中心内的仿制药审评办公室于 2006 年推出了两个仿制药研发模板: “原料药 + 速释口服固 体制剂”和“原料药 + 缓控释口服固体制剂” 。本文通过解读和厘清其中的杂质控制策略和质量标准的制订,提供了科学 理性的杂质研究思路。 关键词:FDA;仿制药研发模板;杂质控制策略;解读 中图分类号:R95 文献标志码:C 文章编号:1001-8255(2015)08-0909-06 DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2015.08.026

自 2013 年 11 月和 2015 年 5 月在本刊相继发 表 “仿制药研发中有关物质研究思路之我见” 和 “再 谈仿制药研发中杂质研究思路之我见”后
[ 1,2 ]

即没有可参照的、公开的质量标准,只能通过测定 原研制剂样品结果来推断。 1.1 杂质来源与特性 ( 表 1) 1.2 杂质测定结果汇总与解析 ( 表 2) 1.3 对杂质测定结果、控制策略的解读 1.3.1 原研制剂 杂质含量 3.7%,扣除 A ~ F 这些已知杂质后 尚约 0.6%,为原研制剂特有杂质,不在研究范围, 故未列出。 杂质 B 和 D 含量小于 0.05 %、无需积分;但 为对应仿制品,还是予以了测定、并给出了 0.01% 和≤ 0.02%测定值。 1.3.2 仿制原料药 所有已知杂质均不具备基因毒性结构官能团, 故均按一般杂质限度要求。 杂质 B、C、D 之所以被当作已知杂质、采用 准确法逐一测定,盖因采用笼统法测定时结果均大 于 0.07%,含量已接近、甚至有超过鉴定限 0.10% 的可能,故此时必须采用准确法测定。该处理十分

,收

到大量同仁来电来函。在讨论交流“什么是客观科 学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地 制订仿制药杂质控制策略和质量标准”时,笔者想 到美国 FDA 属下药品审评中心 ( CDER ) 内的仿制 药审评办公室 (OGD) 于 2006 年推出的两个仿制药 研发模板: “原料药 + 速释口服固体制剂”和“原 料药 + 缓控释口服固体制剂” 。 该两模板十分经典, 历经 9 年未有大的更改。由此,想到撰写一篇研究 心得,力争通过具体案例让大家能更精准、更科学 地认知与接受之前两篇文章中的观点。 1 缓控释制剂 该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形,
收稿日期:2015-06-29 作者简介:谢沐风(1972-),男,副主任药师,从事药品品质评价 与研发。 Tel:021-38839900×26832 E-mail:xiemufeng@sina.com
[3]

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表 1 杂质来源与特性
杂质 A B C D E F 单杂 与原研制剂的关系 共有 共有 共有 共有 共有 共有 因含量较小、无需关注归属 来源与特性 水解生成的降解杂质、但为活性代谢产物;在临床上无安全 性问题;原料药制成0 d制剂和0 d制剂在货架期内含量均有 所增加 工艺杂质、含量不增加 工艺杂质、含量不增加 工艺杂质、含量不增加 氧化生成的降解杂质;原料药制成0天制剂略有增加,但在 稳定性考核中不增加 工艺杂质、含量不增加 未鉴定的笼统杂质 是否需知晓结构式 需 需 需 需 需 需 无需 测定法 准确法 准确法 准确法 准确法 准确法 准确法 笼统法

表 2 杂质测定结果汇总与解析
原研制剂 杂质 近效期样品 测定结果 A 1.5% 仿制原料药 测定结 制订质 果1) 量标准 0.20% 0.5% 制订依据 根据该杂质在制剂 效期内增加量和制 0 d样品 测定 放行 结果 标准 0.8% 1.5% 仿制制剂 稳定性试验样品 加速试验12周 长期试验12月 货架期样品 质量 制订依据 标准 2.5% 由于在稳定性考核中有增加, 故放宽至2.5%;虽含量和限度 值均比原研制剂高、但该杂质 无安全性问题,故可行 无需 已在原料药中控制,故制剂 制订 质量标准中无需再控制 无需 同上 制订 无需 同上 制订 1.0% 根据近效期原研制剂样品测定 结果制订 无需 制订 0.2% 已在原料药中控制,故制剂 质量标准中无需再控制 遵循ICH制剂鉴定限4)

B C D E

0.01% 0.07% ≤0.02% 1.0%

0.10% 0.09% 0.11% 0.30%

剂限度反推后酌情 制订 0.15% 遵循ICH原料药质 0.15% 0.15% 1.0% 控限 同上 同上 同制剂,并未提高 限度

增加1.2%,所 增加0.5%,所 有样品测定结 有样品测定结 果≤2.0% 果≤1.3% 未变化 未变化 未变化 未变化 未变化 未变化

同原

无需

料药 制订 同原 无需 料药 制订 同原 无需 料药 制订 0.4% 1.0%

F 单杂 总杂

0.50% ≤0.05% 3.7%

0.50% 根据近效期原研制 剂样品测定结果 ≤0.07% 0.10% 遵循ICH原料药鉴 定限 1.4% 2.0% 根据自我样品测定 结果酌情制订

0.30%

同原 无需 料药 制订 0.07% 0.2% 1.5% 2.5%

未变化、所有 未变化、所有样 样品测定结 品测定结果≤ 0.25%2) 果≤0.4% 未变化 未变化 所有样品测定 所有样品测定结 结果≤0.09%3) 果≤0.08% 增加量≤ 增加量≤ 1.4%,所有样 0.5%,所有样 品测定结果≤ 2.8% 品测定结果≤ 2.0%

3.5% 由于杂质A在货架期内增加约 1.0%,故放宽至3.5%,但依然 未超出原研制剂含量

注:1) 应为 0 d 样品;2) 猜测此处原文有误,应为“所有样品测定结果≤ 0.4%” ;3) 较原料药 0.07%增加了 0.02%、波动范围在≤ 0.03%以内则可按 “无变化”处理;4) 根据主成分每 1 d 最大摄入量为 64 mg,遵循 ICH 规定,原料药鉴定限和质控限分别对应 0.10%和 0.15%,制剂鉴定限对应 0.2%。

科学,没有像国内目前所采取的通常作法:所有报 告限以上杂质均采用准确法测定, 费时费力。同时, 这 3 个杂质含量均远大于原研制剂,但均小于原料 药质控限,完全可以,无必要做到比原研制剂少。 该处理也十分恰当,没有像目前国内对杂质的过度 要求 —— 任何杂质含量都要做到比原研制剂少, 这是一种极为错误的认知,将导致合成工作的劳民 伤财。 杂质 F,由于仿制原料药中的含量已大于质控 限,故仅采用保留时间定位法鉴别与原研制剂为同

一杂质略显不足 ( 其他共有杂质可以 ),此时应采 用“二极管阵列检测器”或“质谱”予以深度定性 验证。 其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行 处理。 1.3.3 仿制制剂 计算制剂总杂质时未计入杂质 B、C、D 和 F, 因为这 4 个杂质均属于工艺杂质、不会在制剂中增 加,故无需关注,在制剂质量标准中也无需制订。 1.3.4 其他

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供试品溶液浓度为 2 mg/ml,自身对照溶液浓 度为 0.01 mg/ml,系 0.5%自身对照、而非目前国 内流行采用的 0.2%~ 0.1%自身对照。Y 轴的此种 比例,使得观察视野设置得当、合理。否则,视野 被过度放大,进而导致对微量杂质过度研究。 系统适用性试验规定:自身对照溶液连续进样 5 次、RSD 不超过 10%,可见发达国家对杂质测定 结果的准确度要求很低;而我国为了追求准确测定, 做了大量“精益求精”工作, 这些都是“用力过猛、 研发过度”的表现。 系统适用性试验用溶液仅采用杂质 B 来验证 该杂质峰与主成分峰的分离度,而未再采用其他杂 质,盖因杂质 B 与主成分峰离得最近 ( 各杂质与 主成分峰相对保留时间依次为:杂质 E/0.49、杂质 A/0.70、杂质 B/0.89、杂质 C/1.44、杂质 D/1.66、 杂质 F/2.55 ),只要该杂质峰与主成分峰分离,其 他杂质峰就一定能与主成分峰分离。

由于杂质 B、C、D 和 F 采用相对保留时间定 位,且不计入制剂中的杂质计算,故质量标准中明 确了色谱柱型号 (Symtrex C18 柱,4.6 mm×250 mm, 5 ?m) 以便重现,准确定位、予以扣除。 2 速释制剂 该模板很像目前国内的六类仿制药研发情形, 即存在可参照的、公开的质量标准,但即便如此也 应检测原研制剂样品,因“仿产品不是仿标准”[4], 随后根据测定结果综合决断。但不知为何模板中却 没有检测,是一缺陷。 2.1 杂质来源与特性 ( 表 3) 2.2 杂质测定结果汇总与解析 ( 表 4) 2.3 对杂质测定结果、控制策略的解读 2.3.1 仿制原料药 单杂限度未参照 USP 的 0.1%限度值,而是遵 循 ICH 提高至鉴定限 0.10%。 2.3.2 仿制制剂

表 3 杂质来源与特性
杂质 RC-1 RC-2 RC-3 单杂 与原研制剂的关系 特有 共有 共有 因含量较小,无需关注归属 来源与特性 仿制原料药的工艺杂质 工艺杂质,还为光照产生的降解杂质;在原料药制成0 d制剂有增 加,但在稳定性考核中不增加 工艺杂质,还为光照产生的降解杂质;在原料药制成0 d制剂有增 加,但在稳定性考核中不增加 未鉴定的笼统杂质 是否需知晓结构式 需 需 需 无需 测定法 准确法 准确法 准确法 笼统法

表 4 杂质测定结果汇总与解析
美国药典(USP) 杂质 RC-1 RC-2 RC-3 单杂 原料药 制剂 仿制原料药 测定结果 质量标准 <0.05% <0.05% 0.10% ≤0.05% 0.30% 0.15% 0.25% 0.25% 0.10% 0.75% 制订依据 遵循ICH原 料药质控限 参照USP 参照USP 遵循ICH原 料药鉴定限 参照USP 0 d样品 测定结果 <0.05% 无变化趋势,结果 0.1%~0.2% 无变化趋势,结果 0.2% 0.1%~0.2% 均值0.1%,波动范 无变化趋势,结果 0.05%~0.1% 围0.05%~0.15% 有增加趋势,测定 0.65% 结果均值0.7%,范 围0.5%~0.8% 0.2% 无变化趋势,结 果0.1%~0.2% 无变化趋势,结 果0.1%~0.2% 无变化趋势,结 果0.05%~0.15% 无增加趋势,测 定结果均值<0.3 %,范围<0.3% 仿制制剂 稳定性试验样品 加速试验12周 长期试验12月 货架期样品 质量标准 制订依据 未针对性 制订 0.5% 0.5% 0.2% 1.5% 参照USP 参照USP 遵循ICH 制剂鉴定限1) 参照USP

未规定 未规定 0.25% 0.25% 0.1% 0.5% 0.5% 0.2%

总杂 降解杂 质总量

0.75% 未规定

-

1.5%

注:1 ) 根据主成分每 1 d 最大摄入量 10 ~ 100 mg,遵循 ICH 规定,原料药鉴定限和质控限分别对应 0.10%和 0.15%,制剂鉴定限和质控限对应 0.2%和 0.5%。

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原料药制成 0 d 制剂时,单杂含量虽有所增 加——即存在新增降解杂质,但笼统法测定结果均 未超出 0.15%、小于鉴定限 0.2%,故无需研究
[5]

多寡没有可比性。 ICH 设定的原料药报告限为 0.05%,即小于该 含量的杂质峰没有关注价值,无需积分。 3.2 由 ICH 在制订鉴定限时的差异性所想到的 ICH 规定原料药为 0.10%, 制剂却放宽至 0.2%。 恕笔者臆断:此处颇有“厚此薄彼”之嫌疑——因 为发达国家很多原料药均是从发展中国家购得,因 此我国药审中心 ( CDE ) 在对企业要求时应酌情考 虑放宽原料药中已知结构式的单杂限度,在不具备 基因毒性杂质官能团的前提下,采用笼统法测定不 超过制剂鉴定限 ( 通常为 0.2 % ) 也应是完全可以 的,因临床上不会使用原料药。笔者查阅了大量既 有原料药质量标准,不乏有这样的设定。 3.3 对效期的要求 现今,各国药监局对仿制制剂的研发纷纷提高 了“门槛” ,效期就是其中的重要一项 [ 7 ]:要求不 得短于原研制剂。为此,申报单位需证明:( 1 ) 共 有的降解杂质,在加速试验中的降解速度不快于原 研制剂;或 ( 2 ) 仿制制剂在设定的效期所对应的长 期试验中杂质含量符合规定。 3.4 对强破坏试验的解析 ( 在缓控释制剂模板中 ) 表 5 中并未追求“物料平衡”和“温柔破坏、 仅产生约 5%~ 15%杂质量” ,盖因即便破坏剧烈, 只要破坏出的杂质峰不包含于主成分峰中,并验证 主成分峰纯度良好即可。同时,文中也未探求“除 降解杂质 A 和 E 以外的其他降解杂质” ,因为这些 杂质在实际样品中一般均不会存在。 3.5 对最小定量限 (LOQ) 和最小检出限 (LOD) 的 解析 ( 在缓控释制剂模板中 ) 表 6 中并未给出最小定量限和最小检出限的具



由于制剂质量标准仅关注降解杂质,故 USP 仅针对性地限定了降解杂质;且从主成分结构式推 断,降解杂质一定不含有基因毒性杂质官能团,故 均按一般杂质控制即可。 加速试验 3 个月,虽然杂质总量有所增加,但 仍未超出质量标准设定的限度值 1.5 %,故认为该 试验与长期试验 12 个月 ( 没有任何增加趋势 ) 相 比有过度嫌疑,所以无需关注和研究那些增加的杂 质。同时,根据长期试验所采用的既定包装,我们 完全有理由相信:在这种包装下,将效期暂定为 2 年合情合理、有根有据,这也与加速试验 3 个月相 当于长期试验 2 年的观点吻合
[6]



同时, 在上市后稳定性考核承诺书中我们申明 : 将继续进行长达 3 年的长期稳定性考核,随后根据 结果再酌情确定效期。 3 讨论 3.1 对 ICH 概念的解读 鉴定限系指采用笼统法测定结果与其比较,质 控限 (Qualification Threshold,也称“界定限”) 系 指采用准确法测定结果与其比较。笼统法测定系指 归一化法或主成分 - 自身对照法;准确法测定系指 杂质对照品外标法或主成分 + 相对校正因子法。只 有当笼统法测定结果接近鉴定限时才有必要考虑采 用准确法测定。 含量不超过制剂鉴定限或质控限的杂质,且结 构式中不具备基因毒性杂质官能团,在临床上一般 不会带来安全性问题。故在该限度内的杂质,含量

表 5 模板中的强破坏试验
强破坏试验条件 未处理 0.1 mol/L盐酸/ 70 ℃ / 14 h 0.1 mol/L氢氧化钠溶液/ 70 ℃/ 30 min 3%双氧水/ 60 ℃/ 2 h 高湿环境(90%RH)/ 25 ℃/ 7 d 紫外灯照射(长短波长同时进行)7 d 高温/ 105 ℃/ 14 h 主成分含量/%(归一化法测定) 99 85 30 20 95 98 70 主成分峰纯度系数 >0.99 >0.99 >0.99 >0.99 >0.99 >0.99 >0.99 观察到的降解杂质(含量/%) 未检出 杂质A(12) 杂质A(65) 杂质E(50)未知杂质(15) 杂质A(3) 未检出 杂质A(23)

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体数值,而是分别给出了“相当于供试品溶液浓度 的 0.05%和 0.02%” ,这充分说明:验证该两限的 目的是推断供试品溶液浓度,这一点在笔者的“再 谈仿制药研发中杂质研究思路之我见”文中有详尽 阐述。
表 6 对最小定量限 (LOQ) 和最小检出限 (LOD) 的 解析
杂质 LOQ LOD A 0.05% 0.02% B 0.05% 0.02% C 0.05% 0.02% D 0.05% 0.02% E 0.05% 0.02% F 0.05% 0.02%

可见结果无差异。 3.7 主药与辅料的相容性试验 ( 在速释制剂模板中 ) 经查阅相关资料,知晓了原研制剂所使用的 辅料种类,研发时予以了遵循,并将主成分与每一 辅料均分别按 1 ∶ 100 质量比配制成混合样品,在 50 ℃和 75 % RH 条件下放置 3 周,结果两主要杂 质 RC-2 和 RC-3 均未有变化 ( 表 9 ),故这些辅料 与主成分相容性均良好。该验证并未采用影响因素 试验,而是采用了 50 ℃的加速试验,值得借鉴。
表 9 主药与辅料的相容性试验结果
辅料种类 无辅料(对照) 微晶纤维素 聚乙烯吡啶酮 一水乳糖 硬脂酸镁 交聚维酮 主成分含量/% 97.0 98.0 98.0 96.5 97.2 97.1 杂质RC-2/% 0.11 0.10 0.09 0.15 0.09 0.08 杂质RC-3/% 0.12 0.13 0.12 0.10 0.11 0.10

3.6 色谱条件的优化 ( 在速释制剂模板中 ) 采用 USP 分析方法、RC-1 与 RC-2 分离不佳, 由于 RC-1 为仿制品中特有杂质、RC-2 为两者共有 的降解杂质,皆须准确测定,故对色谱条件进行了 优化。除非两杂质均为“不增加的、一般性未鉴定 杂质” , 即便分离不佳、 计算不准确, 但考虑到该“误 判”是对自身的严格要求、也是完全可以的,即无 需追求色谱条件的“完美” 。该认知对于国内研发 也很适用。 采用两法分别测定了仿制原料药和仿制制剂, 结果见表 7 和表 8。
表7
杂质 RC-1 RC-2 RC-3 最大未知杂质 总杂质

3.8 中)

对溶出度试验方法的更改 ( 在速释制剂模板 文中有这样一句话: “本公司制订的溶出度试

验质量标准所采用的介质与 USP 不同” 。由此推测, USP 使用的是快速释放介质 pH 1.0 ~ 1.2,很明显, 15 min 85%以上无区分力,研制单位改为释放较为 缓慢的 pH 4.5 介质,更具区分力、更能反映出原研 制剂内在是优良品质、更适合仿制制剂处方工艺开 发时的评价。
120 100 80 60 40 20 0 30 40 50 60 t/min -RLD pH 1.2; -RLD pH 4.5; -RLD pH 6.8 10 20

仿制原料药测定结果比较
USP方法 未检出 0.08% 0.10% <0.05% 0.30% 自建方法 <0.05% <0.05% 0.10% <0.05% 0.30%

由 于 USP 方 法 中 两 杂 质 未 能 完 全 分 离, 故 RC-1 无法测定、方法不适用;RC-2 含量 0.08 %, 因两杂质峰重合,结果错误偏高;采用新方法测定, 则两杂质均小于 0.05%。
表 8 仿制制剂测定结果比较
杂质 RC-2 RC-3 最大未知杂质 总杂质 USP方法 0.2% 0.2% 0.1% 0.65% 自建方法 0.2% 0.2% 0.1% 0.65%

图 1 原研制剂于桨板法 /50 r·min-1,pH 1.2、4.5 和 6.8 介质中的溶出曲线 ( 拷贝于模板中 )

3.9 类似文献

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在《美国仿制药申报最新要求和案例分析》一 书中的“第五篇 FDA 对药物杂质的控制要求”中 的“第一章 原料药与制剂中的有机杂质”也有相关 阐述和具体案例的剖析解读 [ 8 ],也极有借鉴意义, 推荐阅读。 同时, 该书中的“第二篇 质量综合概要 (QOS) 撰写案例分析”中的“第三章 QOS 制剂部分”中 的部分内容为以上两模板的部分中文译文。 4 结语 希冀业内同仁能客观认知杂质研究与评价的 “度” ,切勿本末倒置、背道而驰;同时,也祈盼国 家层面的专家和学者能够制订出客观合理的技术要 求与质量评价体系,从而引导企业开展理性、富有 针对性的研究;并且各药检机构应多考虑研发与生 产的实际情形、多探求原研制剂内在品质,尽可能 地制订出一针见血、切中要害的质量控制策略与标 准要求,以此来撬动和推动企业进行深入研发与建 立起严谨的质量生产控制体系,从而保障批批样品 质量的均一性与稳定性。

参考文献:
[1] [2] [3] 谢沐风 . 仿制药研发中有关物质研究思路之我见 [ J ] . 中 国医药工业杂志 , 2013, 44(11): 1174-1183. 谢沐风 . 再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见 [ J ] . 中 国医药工业杂志 , 2015, 46(5): 538-546. FDA. Model Quality Overall Summaries [EB/OL]. http:// www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDru gsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/Abbrevi atedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm [4] 吕 东 . 申请已有国家标准药品注册时质量研究方面的 注意事项 [EB/OL]. [2003-09-23]. http://www.cde.org.cn/ dzkw.do?method=largePage&id=1382 [5] 黄晓龙 . 从 ICH 的指导原则谈非特定杂质的控制 [eb/ol]. [2006-12-11]. http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=large Page&id=311390 [6] [7] 戴 申 , 孔 艳 , 康 泓 , 等 . 药品申报和审批实用手册 [M]. 北京 : 中国医药科技出版社 , 2001: 111. 医药经济报 . FDA 重申仿制药稳定性试验规定 [EB/OL]. [2013-10-28]. http://web.yyjjb.com:8080/html/2013-10/28/ content_200757.htm [8] 马小波 , 江德元 , 刘 颖 . 美国仿制药申报最新要求和案 例分析 [M]. 1 版 , 北京 : 世界图书出版公司 , 2011.

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药学管理与信息 对美国 FDA 推荐的两个仿制药研发模板 ( 原料药 + 制剂 ) 解读与点评暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略和质量标准 Some ...

美国仿制药申报要求和最新案例分析-杂质_图文.ppt

美国仿制药申报最新要求和案例分析” FDA对药物杂质控制要求 Dr.George Ma ...1999年11月,FDA-“仿制药申请的原料药杂质研究指导原则”,“仿制 药申请的制剂...

仿制药研发中如何客观有效地评价有关物质(上海药监局谢....pdf

仿制药研发中如何客观有效地评价有关物质(上海药监局...杂质由于已在原料药质量标准中予以了控制,故制剂中...美国 FDA 发布的《仿制制剂杂质研究指导原则》中明确...

仿制药研发中有关物质研究思路之我见 暨如何科学....pdf

杂质由于已在原料药质量标准中予以了控制,故制剂中...美国 FDA 发布的《仿制制剂杂质研究指导原则》中明确...《QbD:仿制药研发模板美国 FDA 药品审评中心仿...

仿制药杂质研究与控制策略谢沐风(上海药检所)2016.4_....ppt

(具体的“如何理性开展仿制药杂质研究与质量控制”请...无独有偶:历经2年多筹备、万众期待的美国FDA药品...2006年推出了2个原料药+制剂仿制药申报模板,极...

仿制药杂质研究与控制策略谢沐风(上海药检所)_图文.ppt

(具体的“如何理性开展仿制药杂质研究与质量控制...无独有偶:历经2年多筹备、万众期待的美国FDA...推出了2个原料药+制剂仿制药申报模板,极...

再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见_谢沐风.pdf

来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂杂 质控制策略,并从临床用药的宏观角度具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”,为仿制药杂质的 理性研究...

NO.10 国家仿制药质量一致性评价工作介绍(上海药....ppt

★ 如口服固体制剂仿制药研发要求 ★★ 连续三批、...美国FDA针对BE试验的“与时俱进”★ 2014年2月,...标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制;过 去...

再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见.pdf

来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂杂 质控制策略,并从临床用药的宏观角度具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”,为仿制药杂质的 理性研究...

报批美国FDA仿制药研发与相关问题探讨-Final_图文.ppt

报批美国FDA仿制药研发与相关问题探讨-Final_医药卫生_专业资料。开发报批美国FDA的仿制药 的仿制药 开发报批美国 与相关问题探讨上海复星普适医药科技有限公司 何平 ...

对口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段多条....pdf

对口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段多条溶出曲线的理解_药学_医药...原料药、 辅料、 制剂设备等所 有制造要素进行深入研究与严格控制, 从而带动各...

1第一讲 CTD格式申报对药品研发和审评的影响_图文.ppt

化学仿制药研发趋于理性、务实,但系统性欠 缺。...原料药 203亿美元(84.83%) 制剂 14.97亿美元(6.26...3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.5 对照品 ...

再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见_谢沐风 (1).pdf

来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂杂 质控制策略,并从临床用药的宏观角度具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”,为仿制药杂质的 理性研究...

仿制药研发中有关物质研究思路之我见_谢沐风.pdf

提出了对仿制药研发中有关物质研究思路的 一些个人...杂质由于已在原料药质 量标准中予以控制,故制剂可...4.3.4 测定仿制原料药杂质美国 FDA 发布的《...

仿制药研发中杂质研究与控制专题_图文.ppt

仿制药研发杂质研究与控制专题_药学_医药卫生_专业资料。仿制药研发杂质研究与控制 专题 1 杂质的分类 ? 无机杂质原料药制剂生产过程中带入的 无机物...

FDA对药物杂质的控制要求.ppt

美国仿制药申报最新要求和案例分析” FDA对药物杂质控制要求 Dr.George Ma ...原料药和制剂的稳定性试验 ? ? ? ? ? ? ? ? 长期(25 ℃±2 ℃、相对...

美国FDA仿制药的法规及审批程序.doc

美国FDA 仿制药的法规及审批程序作者:余煊强(Lawrence...包括结构和杂质解释④原料药的质量控制:如质量标准、...验证⑤原料药的稳定性 制剂产品信息包括:①制剂产品...