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药物化学教案-第十二章 抗生素_图文

第十二章 抗 生 素
Antibiotics

张彦文
2010.05

知识目标:
学习目标

β-内酰胺类抗生素各种类型的基本结构和青 ? 掌握 掌握β 霉素类典型药物的合成 大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点 ? 掌握 掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点 各类抗生素典型药物的化学结构与结构特点 ? 掌握 掌握各类抗生素典型药物的化学结构与结构特点 理化性质、作用机制及作用特点
? 熟悉各类抗生素的体内代谢或过敏反应及青霉素、



头孢菌素、大环内酯类的结构改造
? 了解抗生素的来源及新进展

能力目标:
? 能写出青霉素类、头孢菌素类的基本

学习目标

结构与主要结构特点,大环内酯类、 氨基糖苷类抗生素的结构特点;能认识青霉素、 氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、 克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式
? 能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类

药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问 题

本章结构图
抗 生 素 β-内酰胺类抗生素 四环素类抗生素 氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素 氯霉素类抗生素 同 步 测 试

简 介
: 定义 定义: 抗生素( Antibiotics )是某些微生 抗生素(Antibiotics Antibiotics)是某些微生 物的代谢产物或合成的相同结构或结构 修饰物,在低浓度下对其他微生物有选 择性抑制或杀灭作用的药物。

简 介
抗生素按化学结构分为: – β-内酰胺类 – 四环素类 – 氨基糖苷类 – 大环内酯类 – 氯霉素类 – 其他类

抗生素的抗菌谱 G-抑制作用很弱。 青霉素类: G+有效,对 有效,对G 半合成的羧苄对绿脓有效。 G-有效。 链霉素:主要对 链霉素:主要对G :广谱抗生素,对立 氯霉素、四环素、红霉素 氯霉素、四环素、红霉素: 克次氏体及部分滤过性病毒有抑制作用。 :广谱抗生素 头孢菌素类 头孢菌素类: :对霉菌有显著抑制作用。 多肽多烯类 多肽多烯类: C、博来霉素等有抗癌作用, 阿霉素、丝裂霉素 阿霉素、丝裂霉素C 称为抗肿瘤抗生素。

抗生素杀菌作用的主要机制 ? 抑制细菌细胞壁的合成
? 抑制粘肽转肽酶,阻断细胞壁的形成,使细菌不能生长繁 (β-内酰胺抗生素 ) 殖。 殖。( 内酰胺抗生素)

? 抑制细菌蛋白质的合成
(利福霉素,氨基苷类, ? 使细胞存活必需的酶不能被合成。 使细胞存活必需的酶不能被合成。( ) 四环素类和氯霉素 四环素类和氯霉素)

DNA 合成 (多粘菌素 ) ? 抑制细菌 抑制细菌DNA DNA合成 合成( 多粘菌素) RNA 合成 ? 抑制细菌 抑制细菌RNA RNA合成 ? 损伤细菌细胞膜
? 影响膜的渗透性,对细胞具有致命的作用。 ? 头孢地嗪,亚胺培南

耐药机制
? ? ? ? 使抗生素分解或失去活性 使抗菌的作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞

简 介
抗生素的来源为: – 生物合成 – 人工半合成或全合成

抗生素的来源(生物合成) 发酵 提纯 溶剂法 离子交换(树脂)法 吸附法 沉淀法

第一节 β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素的分类与结构特征
分 类
按 结 构 及 作 用 特 点 分 类
天然青霉素类 青霉素类 半合成青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 非典型的β-内 酰胺抗生素类 单环β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制剂

基本结构
β-内酰胺
α β
R CO H N

青霉素类
X
6 7

头孢菌素类
H R COH N O H S
6 5 7 8 4 3

H N

S

O

NH

5 4 3 2 1

CH 3 CH 3 COOH

N1

2

CH 2 A

O

COOH

碳青霉烯类
HO H H 3C H C O N H S R C OOH

单环β-内酰胺类
R 1 COH N
3 4 2 1

R2 N

O

R3

β-内酰胺类抗生素的结构特征
β-内酰胺环。 都有一个四元的β ?都有一个四元的
?β-内酰胺环是平面结构。

2位)连有一个羧基。 ?与N相邻的碳原子( 相邻的碳原子(2 α位连接一个酰胺侧链。 内酰胺环的α ?β-内酰胺环的
?抗菌活性与旋光性密切相关。

相关链接
β-内酰胺类抗生素的作用机制
β-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏 肽转肽酶,阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌(见下 β-内酰胺类抗生素的结构与黏肽 D丙 图)。由于 图)。由于β 内酰胺类抗生素的结构与黏肽DD-丙 氨酰 -D丙氨酸的末端结构和构象相似,使酶识别 氨酰-D-D-丙氨酸的末端结构和构象相似,使酶识别 错误,不能合成黏肽,使细胞壁缺损,水分不断向 高渗菌体渗透,导致细菌膨胀、裂解而死亡,呈现 杀菌作用。

β-内酰胺抗生素的作用机制
? 青霉素和粘肽的末端结构类似
D-Ala-D-Ala ,竞争性地和酶活性中 ? 取代粘肽的 取代粘肽的D-Ala-D-Ala D-Ala-D-Ala, 心以共价键结合 ? 不可逆的抑制肽聚糖转肽酶
– 使其催化的转肽反应不能进行 – 从而阻碍细胞壁的形成 H2N H

? 导致细菌死亡

H2N

H O N H

S
-

H H H H H O-

O

O

N H

O Pe nicillin

O _ _ _ D Alanyl D alanin

本类药物的毒性(选择性)
? 哺乳动物细胞无细胞壁 ? 细菌细胞有细胞壁
G-高 – G+的细胞壁粘肽含量比 的细胞壁粘肽含量比G G对G+的活性比较高 – 青霉素 青霉素G – 也造成其抗菌谱比较窄的原因

青霉素类
天然青霉素
天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取 7种,包括青霉素 G、F、X、K等。其中 得到,共有 得到,共有7 种,包括青霉素G G的作用最强且产量最高,具有临床应用 以青霉素 以青霉素G G虽然可以全合成,但成本高, 价值。目前青霉素 价值。目前青霉素G 所以还是以粮食发酵生产为主。

相关链接
青霉素的发现
1928 年9月的一天,从事葡萄球 青霉素的发现纯属偶然: 青霉素的发现纯属偶然:1928 1928年 菌研究的弗莱明( Alexander Fleming )度假回来后发现在一 菌研究的弗莱明(Alexander Fleming)度假回来后发现在一 个培养皿边上有一个青霉菌的菌落,周围的葡萄球菌没有生 长,作为实验结果显然失败,因为他忘记给这个已经接种葡 萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养 皿丢掉,反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生 一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林 ),即青霉素,后来证明这种物质能够杀死许 (penicillin penicillin),即青霉素,后来证明这种物质能够杀死许 1940 年应用于临床,成为人类使用的第一个抗 多种病原菌。 多种病原菌。1940 1940年应用于临床,成为人类使用的第一个抗 1945 年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。 生素。 生素。1945 1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。

青霉素类抗生素的结构特征
β-内酰胺环,母核为 ?基本结构:都有一个四元的 基本结构:都有一个四元的β β-内酰胺环并氢化噻唑环。
?β-内酰胺环是平面结构,但与稠合环不共平面,

两环沿稠合边折叠。
?有一个羧基,

β-内酰胺环的 α位连接一个酰胺侧 内酰胺环的α

链。 8个异构体中,只有绝对构 ?有3个手性碳原子,所有 个手性碳原子,所有8 2S、5R、6R者有活性。 型为 型为2

典型药物
青霉素 Benzylpenicillin
S CH 2 COH N O N CH 3 CH 3 CO O H

(2S,5R,6R)-3 ,3二甲基 -6(2苯乙酰氨基) 化学名: 化学名:( -3, 3-二甲基 二甲基-6-6-( 2-苯乙酰氨基) 苯乙酰氨基)氧代 -4硫杂 -1氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -2甲酸。 77-氧代 氧代-4-4-硫杂 硫杂-1-1-氮杂双环 氮杂双环[3.2.0] [3.2.0]庚烷 庚烷-2-2-甲酸。 G、青霉素 G(缩写 PG ) 又名苄青霉素、天然青霉素 又名苄青霉素、天然青霉素G 、青霉素G (缩写PG PG)

青霉素
本品是一个有机酸,不溶于水,可溶于有 性 状: 状:本品是一个有机酸,不溶于水,可溶于有 机溶剂。青霉素钠(或钾)盐为白色 结晶性粉末,味微苦,有引湿性。 本品性质不稳定, β-内酰胺环是该化合 稳定性: 稳定性:本品性质不稳定, 本品性质不稳定,β 物结构中最不稳定的部分,易发生水解 开环而失去抗菌活性。

青霉素的分解反应
HS
H 2C CO HN H OO C H N S CH3 C H3 C OO H

C H3 H2 N C CH + CO2 + 3 C HC O OH

HgCl2,H2O

D-青霉胺
C H2 C O NH C H2 C H O

青霉酸

青霉醛

OH-,H2O

青霉素酶,醇
S N CH3 CH3 C OOH

H+
H O OC S N C H2 N CH3 CH3 C OO H

H 2C

C OH N O

pH=2 乙醇 95% 95%乙醇 青霉二酸
N CH2 O O

酸性条件
H 2C CO HN H OO C H N S CH3 C H3 C OO H

pH=4

SH CH3 C CH 3 NH CHCOOH

青霉酸

青霉烯酸

青霉素
? 不耐碱。

青霉素在酸性条件下发生水解反应 ? 不耐酸。 不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水解反应 的同时,进行分子重排:在 pH=2 时,分解为 的同时,进行分子重排:在pH=2 pH=2时,分解为 青霉二酸;在 pH=4 时,分解为青霉烯酸 青霉二酸;在pH=4 pH=4时,分解为青霉烯酸 这是细菌易对青霉素耐药的原因。 不耐酶。这是细菌易对青霉素耐药的原因。 ? 不耐酶。

青霉素 鉴别: β-内酰胺环的共同鉴别反应。 具有 具有β 作用: 本品临床上主要用于革兰氏阳性菌(如 链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等)所引起的 全身或严重局部感染,是治疗梅毒、淋病的 特效药。

课堂活动
讨论:
青霉素不能口服,是否可以制备成水针剂供药用? 不可以。 不可以。 β 因为青霉素结构中的 因为青霉素结构中的β β因为青霉素结构中的 因为青霉素结构中的β -内酰胺环很不稳定,制成 内酰胺环很不稳定,制成 水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制 水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制 成粉针,注射前用灭菌注射用水现配现用。 成粉针,注射前用灭菌注射用水现配现用。

拓展提高
青霉素的过敏反应
青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反 应的基本物质有两种,一种是外源性的,可通 过纯化方法除去青霉噻唑蛋白,减少其含量而 降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏 原,即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素 的β-内酰胺环开环后所产生的衍生物,会形 成二聚、三聚、四聚和五聚体,聚合程度越 高,过敏反应越强。

实例分析
下列用药合理吗?
50 岁,肺部感染,发热数日,并出现代 某女, 某女,50 50岁,肺部感染,发热数日,并出现代 谢性酸中毒。医生拟用青霉素 G钠与 5% 碳酸氢钠合 谢性酸中毒。医生拟用青霉素G 钠与5% 5%碳酸氢钠合 用静滴治疗。试分析该用药是否合理?
pH 低于 5 8 分析:不合理。因青霉素在 分析:不合理。因青霉素在pH pH低于 低于5 和高于8 分析:不合理。因青霉素在 pH 低于 5和高于 和高于 8时极易分解失 时极易分解失 分析:不合理。因青霉素在pH pH低于 低于5 和高于8 pH>8 ,使青霉素 G 活。处方中两者混合后 活。处方中两者混合后pH>8 pH>8,使青霉素 ,使青霉素G pH>8 ,使青霉素 G失效。其他碱性 活。处方中两者混合后 活。处方中两者混合后pH>8 pH>8,使青霉素 ,使青霉素G 失效。其他碱性 注射液,如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等,都不能与青 注射液,如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等,都不能与青 G G 霉素 霉素G 钠合用。青霉素G G钠合用。青霉素 G钠还不能与下列药物的酸性注射液 霉素 霉素G 钠合用。青霉素 钠合用。青霉素G 钠还不能与下列药物的酸性注射液 C B 合用:维生素 合用:维生素C 、维生素B C、维生素 B6 合用:维生素 合用:维生素C 、维生素 、维生素B 、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、 6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、 去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。 去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。

青霉素的问题
即青霉素的缺点: ? 不耐酸(不能口服) ? 不耐酶(易引起耐药性) ? 易发生过敏反应,且交叉过敏 ? 抗菌谱窄。

半合成青霉素 主要类型: ①耐酸青霉素 ②耐酶青霉素 ③广谱青霉素 6氨基青霉烷酸( 6改造方法:以66-氨基青霉烷酸( 氨基青霉烷酸(6? 改造方法:以 APA )为中间原料 ,在氨基上接上不 APA)为中间原料 )为中间原料, 同的取代基。
?

6-APA 6-Aminopenicillanic Acid
H2N H H S O OH

C N O H

半合成青霉素改造方法
青霉菌
微生物发酵法
C H 2 C OH N O N S CH3 CH3 C OOH

青霉素
青霉素酰化酶(碱性) 或化学水解法

R

COH N O N

S

CH 3 CH 3 COOH

R-CO青霉素酰化酶(酸性) 或化学合成法

H2N O N

S

CH 3 CH 3 COOH

半合成青霉素

6 -A P A

半合成青霉素的结构特征
α-碳原子上 ? 耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的 耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的α ,如非萘西林 (苯氧乙基青霉 引入吸电子基团 引入吸电子基团, 非萘西林(苯氧乙基青霉 素)。 α-碳原子上 ? 耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的 耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的α 引入空间位阻大的基团,。如 萘夫西林 (乙氧萘 引入空间位阻大的基团,。如萘夫西林 萘夫西林(乙氧萘 青霉素)等。 α-碳原子上 ? 广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的 广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的α 氨苄西林、 引入极性、亲水性基团,本类药物有 引入极性、亲水性基团,本类药物有氨苄西林、 阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。

1. 耐酸青霉素 设计思路: α
O O H H H S N O N H COOH

青霉素V

特点:耐酸,不易被胃酸破坏,可以口服 与青霉素G的结构差别

苯氧乙基青霉素

非奈西林(Pheneticillin)
H H H S N

O O

O

N

COOH

N3

H H H N S O O N

α位: O、N、X
COOH

阿度西林 Azidocillin

2. 耐酶青霉素 设计思路:
C6H5 C6H5 C6H5 H H H S N O N

耐药性原因 设计方法

O

COOH

三苯甲基青霉素

设计方法: 位酰胺侧链引入空间位阻较大的基团 (1)66-位酰胺侧链引入空间位阻较大的基团 (2)6-H →—OCH3、甲酰氨基, 6-H→ 耐酶抗生素结构共同的特点: 侧链上都有较大取代基,占用较大的空间

苯唑西林钠(Oxacillin Sodium) 又名:苯唑青霉素纳
O N CH3 H H H N S O O N COONa
第一个耐酸耐酶的青霉素

在苯环的邻位引入卤素: 使耐酶耐酸的性能提高。 如氯唑西林、双氯西林。

氯唑西林钠 Cloxacillin Sodium
Cl N O CH3 O

H H H S N O N COONa

3. 广谱青霉素 设计思路:
O O NH3 O O

α

H N N

S C OOH

阿地西林 Adicillin

研究发现: 改变药物的极性,易透过细胞膜,扩大抗菌谱。 极性亲水性基团: -NH2、- COOH 、-SO3H等 极性亲水性基团:-NH 、-COOH COOH、 A. 亲水性越 ↑ ,对 G-作用↑ ,对绿脓杆菌有效, 亲水性越↑ ,对G 有利口服吸收, B. ↑对青霉素结合蛋白的亲和力。

设计方法: α—NH2(亲水性) (1)在青霉素侧链导入 )在青霉素侧链导入α
NH2 H H H S N O N COONa

O

氨苄西林钠(Ampicillin Sodium) 又名:氨苄青霉素

阿莫西林(Amoxicillin) 又名羟氨苄青霉素
NH2 O H H H N S O N
. H2O

HO

COOH

COOH 、-SO3H: (2)设计 )设计COOH COOH、
COOH H H H S N O O N COONa
SO 3 H H H H S N O N C OON a

羧苄西林

磺苄西林
O

对G+、G-、绿脓杆菌和变形杆菌有效

(3)设计含氮杂环: 对绿脓杆菌更为有效

O CHS3O2 N N

O N H

H H H S N O O N COOH

美洛西林

(4)前药的设计: 亲水性强,口服吸收效果差 2-COOH 2-COOH亲水性强,口服吸收效果差 将COOH →COOR :应用 前药 原理设计 COOH→ COOR: 应用前药 前药原理设计 提高药物的亲酯性,改善吸收效果, 提高生物利用度。

匹氨西林:氨苄西林酯

NH2

H H H S N O N COOCH2OCOC(CH3)3

O

小结 (1)耐酸青霉素:吸电子基团,降低电荷密度 (2)耐霉青霉素:位阻大的取代基 (3)广谱:增强极性 (4)成酯:长效前药,口服

 常见半合成青霉素
结构通式 药 物
非奈西林 Phenethicillin 萘夫西林 Nafcillin 苯唑西林 Oxacillin
R C OH N O N S CH3 C H3 C OOH

R C6H5OCH(CH3)OC2 H 5

作用特点
耐酸,口服吸收良好 G的金黄色 对酸稳定,对耐青霉素 对酸稳定,对耐青霉素G 葡萄球菌的作用较强 耐酸耐酶,抗菌作用较强,可口服 或注射,但半衰期较短。主要用于 耐青霉素 G的金黄色葡萄球菌和表 耐青霉素G 皮葡萄球菌的周围感染 对革兰氏阳性和阴性菌都有效,但 口服效果差,主要用于肠球菌、痢 疾杆菌、伤寒杆菌、大肠埃希菌及 流感杆菌等引起的感染 口服不易吸收,须注射给药,毒性 较低,体内分布广,主要用于铜绿 假单孢菌、大肠埃希菌等引起的感 染 口服不吸收,须注射给药,抗菌活 性与羧苄西林相似,主要用于铜绿 假单孢菌的感染

N O

CH3

氨苄西林 Ampicillin

NH 2

羧苄西林 Carbennicillin

COOH

磺苄西林 Sulbenicillin

SO3 H

半合成青霉素的典型药物
苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
S C OH N N O CH3 O N CH 3 CH 3 . H O 2

C OON a

:(2S,5R,6R)-3 ,3二甲基 -6(5甲基 化学名 化学名: -3, 3-二甲基 二甲基-6-6-( 5-甲基 甲基苯基 -4异噁唑甲酰氨基) -7氧代 -4硫 33-苯基 苯基-4-4-异噁唑甲酰氨基) 异噁唑甲酰氨基)-7-7-氧代 氧代-4-4-硫 杂-1氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -2甲酸钠盐一 -1-氮杂双环 氮杂双环[3.2.0] [3.2.0]庚烷 庚烷-2-2-甲酸钠盐一 水合物。

合成方法:
青霉菌
微生物发酵法
C H 2 C OH N O N S CH3 CH3 C OOH

青霉素

青霉素酰化酶(碱性) 或化学水解法

C OC l

COHN N O C H3 O N

S

C H3 CH3 COOH

N O

CH 3

H 2N O N

S

CH3 C H3 C OO H

p H= 7

苯唑西林

6 -A P A

苯唑西林钠
本品为白色粉末或结晶性粉末,味苦。易溶 性 状: 状:本品为白色粉末或结晶性粉末,味苦。易溶 于水,微溶于丙酮。 本品在弱酸性条件下,在水浴中加热 30 分 稳定性: 稳定性:本品在弱酸性条件下,在水浴中加热 本品在弱酸性条件下,在水浴中加热30 30分 钟,放冷后在 339nm 处有最大吸收。因苯唑西 钟,放冷后在339nm 339nm处有最大吸收。因苯唑西 林发生分子重排,生成苯唑青霉烯酸。 本品为耐酸、耐酶青霉素,临床主要用于耐 作 用: 用:本品为耐酸、耐酶青霉素,临床主要用于耐 G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的 青霉素 青霉素G 感染。

氨苄西林钠 Ampicillin Sodium
C H C ON H H NH2 N O C OO N a H S CH 3 CH 3

(2S,5R,6R)-3,3二甲基 -6-[(R)-(-)-2氨 化学名: 化学名:(2S,5R,6R)-3,3(2S,5R,6R)-3,3-二甲基 二甲基-6-[(R)-(-)-2-6-[(R)-(-)-2-氨 基-2苯基 )乙酰氨基 ]-7氧代 -4硫杂 -1氮杂双环 -2-苯基 苯基) 乙酰氨基]-7]-7-氧代 氧代-4-4-硫杂 硫杂-1-1-氮杂双环 庚烷 -2甲酸三水化合物。 [3.2.0] [3.2.0]庚烷 庚烷-2-2-甲酸三水化合物。

合成方法:
青霉菌
微生物发酵法
C H 2 C OH N O N S CH3 CH3 C OOH

青霉素
青霉素酰化酶(碱性) 或化学水解法

CHCONH H NH2

H S N CH3 CH3 COOH

CH

CO Cl

NH 2 . HC l

H2N O N

S

CH 3 CH 3 COOH

O

氨苄西林

青霉素酰化酶(酸性) 或化学合成法

6 -A P A

氨苄西林钠
本品为白色结晶或结晶性粉末,有引湿性,水 性状: 性状:本品为白色结晶或结晶性粉末,有引湿性,水 ,有一手性碳原子, R构型,临床使用右旋体。 中易溶 中易溶, 有一手性碳原子,R 稳定性: 本品的水溶液不太稳定。 稳定性:本品的水溶液不太稳定。 本品具有 α-氨基酸的性质。 鉴 别: 别:本品具有 本品具有α 本品为临床使用的第一个广谱青霉素,且耐 作 用: 用:本品为临床使用的第一个广谱青霉素,且耐 酸,可以口服,但口服效果差。

课堂活动
讨论: 氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射 讨论:氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射 液合用,而溶于生理盐水中静滴?
因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性,两 因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性,两 种因素都会促进氨苄西林的分解,从而降低其抗菌 种因素都会促进氨苄西林的分解,从而降低其抗菌 作用和增加过敏反应的发生率,所以两者不能混合 作用和增加过敏反应的发生率,所以两者不能混合 注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。 注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。

青霉素类的构效关系
甲基或甲氧基取 甲基或甲氧基取 代空间位阻,耐 代空间位阻,耐 酶 酶
R

6 位侧链是结构修饰的主要部 6 位侧链是结构修饰的主要部 位,能产生各式各样的作用 位,能产生各式各样的作用
O NH H O N O OH H S

四元环及五元环骈 四元环及五元环骈 合是活性必需的 合是活性必需的 此两个甲基不是 此两个甲基不是 活性必需的 活性必需的

三个手性中心是 三个手性中心是 活性必需的 活性必需的

羰基是保持活性的必需基团,简单酯化 羰基是保持活性的必需基团,简单酯化 可失活,但有时也可做成前药。变成硫 可失活,但有时也可做成前药。变成硫 代酸或酰胺活性保持,还原成醇失活 代酸或酰胺活性保持,还原成醇失活

实例分析
S HO HC NH2 C OH N O N CH3 C H 3 . 3H 2 O C OO H

分析: 分析: ① ①微溶于水。 微溶于水。 根据阿莫西林(Amoxicillin)的结构式,试 ② ②本品既含酸性基团羧基和酚羟基,又含碱性基团氨基,呈酸碱两 本品既含酸性基团羧基和酚羟基,又含碱性基团氨基,呈酸碱两 性。 性。 分析其可能具有的理化性质和作用特点。 R ③ 侧链引入对羟基苯甘氨酸,有一手性碳原子,R R构型,右旋体。 ③侧链引入对羟基苯甘氨酸,有一手性碳原子, 侧链引入对羟基苯甘氨酸,有一手性碳原子, 侧链引入对羟基苯甘氨酸,有一手性碳原子,R 构型,右旋体。 ④ 会发生类似苄青霉素的分解反应;也有氨苄西林类似聚合反应。 ④会发生类似苄青霉素的分解反应;也有氨苄西林类似聚合反应。 FeCl ⑤ 能与FeCl FeCl33反应显色,且易氧化变质,应避光密封贮存。 ⑤能与 能与 能与FeCl 反应显色,且易氧化变质,应避光密封贮存。 ⑥ ⑥本品为广谱青霉素类药物,对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌、流感 本品为广谱青霉素类药物,对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌、流感 杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强,易产生 杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强,易产生 耐药性。口服吸收良好。 耐药性。口服吸收良好。

实例分析
O CH 3 CH S CO NH N O COOH S C H3 C H3 COOH

分析: 分析: 根据替莫西林(Temocillin)的结构式,试分 ① ①微溶于水。 微溶于水。 析其可能具有的理化性质和作用特点。 ② ②本品含酸性基团羧基,呈酸性。 本品含酸性基团羧基,呈酸性。 ③ ③侧链引入酸基,有一手性碳原子,右旋体活性强。 侧链引入酸基,有一手性碳原子,右旋体活性强。 ④ ④会发生类似苄青霉素的分解反应;也有氨苄西林类似聚合反应。 会发生类似苄青霉素的分解反应;也有氨苄西林类似聚合反应。 ⑤ ⑤本品为广谱青霉素类药物,对革兰阴性菌如大肠埃希菌、布氏杆 本品为广谱青霉素类药物,对革兰阴性菌如大肠埃希菌、布氏杆 β 菌等的作用较强,对多种质粒和染色体介导的 菌等的作用较强,对多种质粒和染色体介导的β 菌等的作用较强,对多种质粒和染色体介导的 β-内酰胺酶高度稳 内酰胺酶高度稳 菌等的作用较强,对多种质粒和染色体介导的β 革兰阴性菌引 定,不易产生耐药性。口服吸收良好,主要用于敏感 定,不易产生耐药性。口服吸收良好,主要用于敏感革兰阴性菌引 革兰阴性菌引 定,不易产生耐药性。口服吸收良好,主要用于敏感 定,不易产生耐药性。口服吸收良好,主要用于敏感革兰阴性菌引 起的尿路和软组织感染。 起的尿路和软组织感染。

头孢菌素类
结构特点及稳定性
7氨基头孢烷酸( 7-ACA ),是由 β?基本结构: 基本结构:77-氨基头孢烷酸( 氨基头孢烷酸(7-ACA 7-ACA),是由 ),是由β 内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。
?稳定性:比青霉素类稳定。原因:

β-内酰胺环中的氮原子未 ? 氢化噻嗪环中的双键与 氢化噻嗪环中的双键与β β-内酰胺环趋于稳定; 成对电子形成共轭,使 成对电子形成共轭,使β -六元环稠合系统,比青霉素是四 ? 头孢菌素是四元 头孢菌素是四元元-五元环稠合系统稳定。

过敏反应
青霉素过敏反应极易发生,而且会发生交叉过 敏,对其中一种青霉素过敏,对其他青霉素也会过 敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低,且极 少发生交叉过敏。原因在于两者的抗原决定簇不同。

拓展提高
青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较
头孢菌素之间,头孢菌素和青霉素之间发生交 7位( 6位) 叉过敏,取决于是否有相同的或相似的 叉过敏,取决于是否有相同的或相似的7 位(6 侧链。
R CO H N H OOC H N S CH 3 CH 3 COOH
S R CO H N O N COOH CH 2 R '

抗原决定簇

半合成头孢菌素
C水解得到的 7半合成头孢菌素是以头孢菌素 半合成头孢菌素是以头孢菌素C 水解得到的7或以青霉素 G扩环得到 7-ADCA (7氨基去乙酰氧 ACA ACA或以青霉素 或以青霉素G 扩环得到7-ADCA 7-ADCA( 7-氨基去乙酰氧 7位或 3位接 基头孢烷酸三氯乙酯)为中间体,在 基头孢烷酸三氯乙酯)为中间体,在77-位或 位或33-位接 上不同取代基得到。
H 3 +N
-

CH(CH 2 )3 COHN O

OOC

7 8

5 4 6 3 1 N 2

S

CH 2 OCOCH 3

COOH
α-氨基己二酸 DD-α C 头孢菌素 头孢菌素C ) (7-ACA 7-ACA)

临床上常用的半合成头孢菌素药物
结构通式 药物 R1 R2 作用特点 口服的头孢菌素, 临床上用于敏感菌 所致的呼吸道、泌 尿道、皮肤和软组 织感染以及中耳炎 等。 对革兰氏阴性菌活 β-内酰 性较强,对 性较强,对β 胺酶稳定,注射给 药。 对革兰氏阳性菌有 中度的抗菌作用, 对革兰氏阴性菌的 作用强。在消化道 不吸收。

头孢唑林
CH 2

N N

N N

S C H2 S N N

C H3

R1

COHN O N

S R2 COOH

头孢拉定

NH2 CH

C H3

CH3 O N C CH 3 COOH N NH 2 S

头孢他定

C

CH2

N

典型药物
头孢氨苄
H C NH2 CON H O N COOH

Cefalexin
S

. H 2O
CH 3

(6R,7R)-3甲基 -7-[ (R)-2氨基 -2苯 化学名: 化学名:( -3-甲基 甲基-7-[ -7-[( -2-氨基 氨基-2-2-苯 ]-8氧代 -5硫杂 -1氮杂双环 乙酰氨基 乙酰氨基]-8]-8-氧代 氧代-5-5-硫杂 硫杂-1-1-氮杂双环 辛-2烯-2甲酸一水合物。 [4.2.0] [4.2.0]辛 -2-烯 -2-甲酸一水合物。 又名先锋霉素Ⅳ号、头孢力新。

头孢氨苄
性状: 本品为白色或微黄色,有结晶型和非结晶型 性状:本品为白色或微黄色,有结晶型和非结晶型 二种,微溶于水。 本品具有 β-内酰胺环的共同鉴别反应。本 鉴别: 鉴别:本品具有 本品具有β 品与茚三酮试液呈颜色反应。 本品为半合成第一代口服头孢菌素,对呼吸 作用: 作用:本品为半合成第一代口服头孢菌素,对呼吸 道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效,对尿 路感染有特效。

实例分析
N N N N CH2 CONH N O C OO N a S S C H 2S N N CH3

① 易溶于水,微溶于有机溶剂。 ①易溶于水,微溶于有机溶剂。 根据头孢唑啉钠(Cefazolin Sodium)的结构 R ② 有 两种构型,R R构型活性很强。 ②式,试分析其可能具有的理化性质及作用特点。 有R R和 和S S两种构型, 两种构型, 两种构型,R 构型活性很强。 β ③ 具有β β③具有 具有 具有β -内酰胺环的共同鉴别反应。 内酰胺环的共同鉴别反应。 β ④ 本品是广谱抗生素,对酸、对β β④本品是广谱抗生素,对酸、对 本品是广谱抗生素,对酸、对 本品是广谱抗生素,对酸、对β -内酰胺酶均稳定,半衰期 内酰胺酶均稳定,半衰期 长,注射给药,用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系 长,注射给药,用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系 统感染等。 统感染等。

实例分析
NH2 CH C OH N N O C OO H S CH 3

)的结构式,试分析 根据头孢拉定(Cefradine Cefradine) ① ①理化性质与头孢氨苄相类似。 理化性质与头孢氨苄相类似。 其可能具有的理化性质及作用特点。 ② ②本品是广谱抗生素,对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效,可口 本品是广谱抗生素,对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效,可口 服或注射给药。 服或注射给药。

实例分析
N H2 N S C N O COHN O N CO O S CH 2 N C H3 C CH 3 COOH

① ①易溶于水。 易溶于水。 )的结构式,试分 根据头孢他定(Ceftazidime Ceftazidime) R ② 两种构型,R R构型活性很强。 ②有 有R R和 和S S两种构型, 两种构型, 两种构型,R 构型活性很强。 析其可能具有的理化性质及作用特点。 β ③ 具有β β③具有 具有 具有β -内酰胺环的共同鉴别反应。 内酰胺环的共同鉴别反应。 ④ ④本品是广谱抗生素,对革兰阳性菌的作用与第一代相似,对 本品是广谱抗生素,对革兰阳性菌的作用与第一代相似,对 革兰阴性菌的作用突出,对铜绿假单胞军菌作用强,超过其他 革兰阴性菌的作用突出,对铜绿假单胞军菌作用强,超过其他 抗生素。 抗生素。

头孢噻肟钠 Cefotaxime sodium
S H2N C N C ON H O N S C H 2 O C OC H 3 C OO N a N OC H 3

7位侧链上引入甲氧肟基和 2氨基 本品在 本品在7 位侧链上引入甲氧肟基和22-氨基 ,这两个基团的结合使该药物具有耐酶 噻唑基 噻唑基, 和广谱的特点。

头孢噻肟钠
稳定性: 甲氧肟基通常是抗菌活性较强的顺式构型 在光照的情况下,发生顺、反异构化,使疗 效降低。 通常需避光保存,在临用前加注射水溶解后 立即使用。

头孢噻肟钠
本品属于第三代头孢菌素的衍生物。 作用: 作用:本品属于第三代头孢菌素的衍生物。 对革氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二 代头孢菌素,尤其对大肠埃希菌作用强。对 大多数厌氧菌有强效抑制作用。

拓展提高
头孢菌素的结构改造 大量的实践证明,头孢菌素可进行结构改造 的位置有四处:
H R1 I CO H N O N S CH 2 O CO CH 3 COO H

I. 7位酰氨基上取代基: 抗菌谱决定基团,扩大抗菌谱,提高活性; II . 7 —H?OCH3: 稳定性 ; 增加内酰胺环 增加内酰胺环稳定性 稳定性; III. 环中的 S原子: 提高活性 ; 影响抗菌效力,可 影响抗菌效力,可提高活性 提高活性; IV. 3 位取代基: 3位取代基: 提高活性,影响药物代谢动力学的性质。

7位侧链引人亲酯性基团: 苯环、噻吩、含氮杂环、3位—杂环, 扩大抗菌话,增强抗菌活性。 7位酰胺的α位引入亲水性基团: -SO3,-NH2 -COOH,扩大抗菌谱 极大地改变抗菌活性和对酶的稳定性. 7-β顺式-甲氧亚氨基-2-氨噻唑侧链, 提高对β-内酰胺酶稳定性,扩大抗菌谱

7位侧链肟型的OCH3→→COOH,避免交叉过敏。 2-COOH:抗菌活性基团,不能改变。 改善药代性质,利用前药原理→酯, 改善口服吸收,延长作用时间。 7位引入OCH3的衍生物(头霉素类): OCH3的空间位阻作用,增加药物稳定性。 5-S→→生物电子等排体 -O-,-CH2-取代时: 碳头孢烯类: 广谱、耐酶、长效作用。 5-S→→-CH2-:药物在体内的稳定性。

3位改造,增强抗菌活性,改善药代动力学性质 (1)乙酰甲氧基→→-CH3,-CI等基团: ↑抗菌活性,改变吸收、分布 和对细胞的渗透等药代性质。 (2)杂化取代,↑对细胞的渗透性 (3)含酸性功能基的取代,蛋白结合力↑ , 半衰期↑ ,长效抗生素, 如头孢曲松 (4)3位含有带正电荷季铵,↑药物对细胞膜 的穿透力,作用迅速。

非经典β-内酰胺抗生素
β-内酰胺抗生素包括 非经典 非经典β ? 碳青霉烯类 β-内酰胺类 ? 单环 单环β ? β-内酰胺酶抑制剂

? 非典型的β-内酰胺抗生素类:
S

O

N

O

N

碳青霉烯
O O N

青霉烯
N

O

氧青霉烷

单环的β-内酰胺抗生素 

拓展提高
碳青霉烯类和单环β-内酰胺类抗生素
?碳青霉烯类。本类药物结构与青霉素结构的差异在:

S原子被 C原子取代 ? 噻唑环 噻唑环S 原子被C ? 噻唑环内引入一双键 β-内酰胺酶抑制剂,且本身还具广谱抗 ? 本类药物不仅是 本类药物不仅是β 菌活性。 ?缺点: ? (1)水溶液稳定性差, ? (2)在体内易受肾脱氢肽酶的降解; ? (3)不能口服

?常用药物有硫霉素、亚胺培南等。

亚胺培南
CH3 H HO O N COOH S NHCH NH

? 碳青霉烯类 ? 抗菌活性高、抗菌谱广、耐酶

法罗培南
CH3 H HO O
? 青霉烯类

S

O

N COOH

为了克服缺点,对其进行结构修饰: 4位引入取代基: 空间位阻增加,对脱氢肽酶稳定性增加; 3位引入亚氨基: 结构稳定性↑ ,对酶稳定性↑ ; 将其经化学结构修饰,做成甲脒、甲氧乙酰基 的衍生物,发展成临床上作用较好的一类药物。

拓展提高
碳青霉烯类和单环β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类。又称为单环菌素,其优点表现在: ?单环 单环β ? 对β-内酰胺酶稳定
? 与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏 ? 结构简单,易全合成。

β-内酰胺抗生素 ? 氨曲南是第一个全合成的单环 氨曲南是第一个全合成的单环β

氨曲南 Aztreonam
NH2 S N O HO O N O H N O H H N S O OH O

的β-内酰胺抗生 ? 是第一个全合成的单环 是第一个全合成的单环的 素,并用于临床

氨曲南作用特点
? 对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很 强的活性 ? 对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较 小, β-内酰胺酶稳定,能透过血脑屏 ? 对各种 对各种β 障,副反应小 ? 临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织 感染、败血症等,疗效良好

β-内酰胺酶抑制剂
本类药物对 β-内酰胺酶具有很强 本类药物对β 的抑制作用,按化学结构分为: 氧青霉素类和青霉烷砜酸类两类。

,又名棒酸,属氧青霉素类。 克拉维酸 克拉维酸, 舒巴坦,属青霉烷砜酸类,是一种广谱的 酶抑制剂,它的抑酶活性比克拉维酸稍差, 化学稳定性比克拉维酸大。
克拉维酸
O N COOH
O N

舒巴坦
O O S

C H CH 2 O H

CH 3 CH 3 COOH

O

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β-内酰胺类抗生素 与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂
β-内酰胺酶抑制剂组成复 β-内酰胺类抗生素与 内酰胺类抗生素与β 方制剂,既抗菌又耐酶。此复方制剂已广泛应用于临 床,取得优良效果。如奥格门汀为阿莫西林与克拉维 的复方制剂,泰门汀为替卡西林与克拉维酸 酸2:1 2:1的复方制剂,泰门汀为替卡西林与克拉维酸 的复方制剂,舒氨西林为氨苄西林与舒巴坦钠 15:1 15:1的复方制剂,舒氨西林为氨苄西林与舒巴坦钠 的复方制剂 ,此外还有舒普深(头孢哌酮与舒巴坦 2:1 2:1的复方制剂 的复方制剂, )、泰能(亚氨培南与西司他丁组方)等。 钠组方 钠组方)

第二节 四环素类抗生素

简 介
四环素类抗生素是一类广谱抗生素,包 括由放线菌产生的天然四环素类抗生素(金 霉素、土霉素及四环素等)和一系列半合成 四环素类抗生素。四环素类的抗菌机制主要 30S 核糖体而干扰细菌蛋白 是作用于细菌的 是作用于细菌的30S 30S核糖体而干扰细菌蛋白 质的生物合成。

四环素类抗生素的基本结构
四环素类抗生素的 基本结构 是十二氢化 四环素类抗生素的基本结构 基本结构是十二氢化 并四苯结构,由 A、B、C、D四个环组成。半 并四苯结构,由A 合成四环素类是对天然四环素结构的 5 、6 、 合成四环素类是对天然四环素结构的5 7位取代基进行改造而得到的一类广谱抗生 素。 4 6 5
7 8 3

D
9 10

C
11

B
12

A
2 1

十二氢化并四苯

天然四环素类药物主要有: (Tetracycline) 、金霉素( Chlortetracycline ) 四环素 四环素(Tetracycline) (Tetracycline)、金霉素( 、金霉素(Chlortetracycline Chlortetracycline) 土霉素( Oxytetracycline )等。 土霉素(Oxytetracycline Oxytetracycline)等。 半合成四环素类药物主要有: 美他环素( Methacycline )、多西环素( Doxycycline ) 美他环素(Methacycline Methacycline)、多西环素( )、多西环素(Doxycycline Doxycycline) Minocycline )等。 米诺环素( 米诺环素(Minocycline Minocycline)等。
R4 R3 R2 R1 N(CH3)2 OH OH CONH2 OH O OH O

R1 土霉素 金霉素 四环素


R4 H —Cl —H


OH —H —H

四环素类抗生素的结构通式

四环素类抗生素的构效关系
A环中 C1~C4的取代基是 ? 四个环是生物活性所必需, 四个环是生物活性所必需,A 环中C 抗菌活性的的基本基团,改变破坏抗菌活性。
? C5~C9的改造则可以保留及增加活性 ? C6羟基对药效无影响,但却易于脱水及开环,且影

响吸收,对其进行改造,可提高稳定性和促进吸收
? C11~C12a的双酮系统结构对抗菌活性很重要,如改

变则破坏了抗菌活性 。

四环素类抗生素的理化性质
? 物理性质

均为黄色结晶性粉末;味苦。水中溶解度小,均为酸碱两性 化合物。
? 化学性质
? 在干燥状态下稳定,遇光变色,应避光保存。

pH 溶液中生成不同的产物 ? 酸碱条件下均不稳定,在不同的 酸碱条件下均不稳定,在不同的pH pH溶液中生成不同的产物
<2条件下 ? 在pH pH< ~6条件下 ? 在pH2 pH2~
? 在碱性条件下

酸性条件下,脱水:抗菌活性减弱或完全消失
RH3C OH H
6 11 12

H

N(CH3)2 OH NH2 O

抗菌活性

OH

O

OH OH O

R

CH3

H

N(CH3)2 OH NH2

H -H 2O
反式消除
OH O OH OH O O

黄色脱水物

活性消失

差向异构化: C4位上的二甲胺基易发生差向异构化, 酸性条件下(pH 2- 6)发生差向异构化。 阴离子:磷酸根,醋酸根等,可加速异构化。

活性
H N(CH3)2 4 OH CONH2

H N(CH3)2

-H +H

4

OH CONH2

OH O

OH O

H
+H -H

N(CH3)2
4

OH

无活性
OH O CONH2

碱性条件,开环生成具有内酯的异构体。
CH3
6

5

CH3
6

5

OH
11 12

OH
O OH
11 12

O

O

O

O

OH

四环素类抗生素的理化性质
中具有酚羟基,可与三氯化铁试液呈颜色 反 ? 结构 结构中具有酚羟基,可与三氯化铁试液呈颜色 中具有酚羟基,可与三氯化铁试液呈颜色反 应。 中有酚羟基和烯醇基,能与金属离子形成不 ? 结构 结构中有酚羟基和烯醇基,能与金属离子形成不 溶性的有色螯合物,如可与钙离子、铝离子形成 物,与铁离子形成红 色螯合物。 黄色螯合 色螯合物,与铁离子形成红 物,与铁离子形成红色螯合物。

与金属离子螯合: 四环素类: C10-酚羟基和 C12-烯醇基,与金属离子螫合, 形成有色络合物。
Mn+
12 12

O

O

OH

O M

O

OH

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梅花K事件
年8月在湖南株洲出现震惊全国的 “梅花 K”事 2001 2001年 梅花K 件, 50 多人因服用“梅花 K”而导致中毒,其中数人甚至因 件,50 50多人因服用 梅花K K”是广西某制药厂生产的中药胶 此而终身残疾。“梅花 梅花K 囊,为什么会出现中毒呢?原因是在制剂中掺入已变质 的四环素,结果药物降解成为毒性更大的差向四环素和 70 倍和 250 脱水差向四环素,两者的毒性分别是四环素的 脱水差向四环素,两者的毒性分别是四环素的70 70倍和 倍和250 倍,特别是差向脱水四环素,服用后临床上表现为多发 性肾小管功能障碍综合征,从而引起肾小管性酸中毒, 导致乏力、恶心、呕吐等症状。由此可看出,防范药物 的变质,控制药物的质量,非常重要。

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四环素牙
当人的牙冠正在发育、钙化阶段时服用四环素 类抗生素,其能与钙离子生成四环素钙的黄色~灰 色配合物,这种配合物就沉积在牙冠上,使牙齿发 育不全并出现黄染现象,被称为“四环素牙”。一般 认为牙齿的着色,金霉素呈灰棕色,四环素和土霉 素偏于黄色,去甲金霉素黄色最深。因此,妊娠期 和授乳期的妇女及7~8周岁换牙期前的儿童,禁 用四环素类抗生素。

实例分析
下列处方合理吗?
某医生用中西医结合法治疗支气管炎,给患者 服用四环素片和牛黄解毒片(含石膏)。试分析该 用药是否合理?
2+能与四环素螯合,成为 Ca 分析:不合理。石膏中 分析:不合理。石膏中Ca 分析:不合理。石膏中 Ca2+ 能与四环素螯合,成为 分析:不合理。石膏中Ca 难吸收的四环素钙,使两者药效同时降低。凡含金 难吸收的四环素钙,使两者药效同时降低。凡含金 属离子铁、钙、镁、铝等药物皆应避免与四环素类 属离子铁、钙、镁、铝等药物皆应避免与四环素类 药物同用。 药物同用。

第三节 氨基糖苷类抗生素

简 介
氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢 菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生 素。抗革兰氏阴性杆菌活性强,在临床应用 较多,主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、 妥布霉素、巴龙霉素、新霉素等。

结构特点与理化性质
环己多 元醇(苷元)与氨基糖 ? 属苷类化合物。为 苷类化合物。为环己多 环己多元醇(苷元)与氨基糖 (配糖体)两部分缩合而成,易发生水解反应。
? 显碱性。因苷元和配糖体都含碱性基团,如氨基

和胍基,常与强酸配制成注射剂。 对热稳定。除链霉素含醛基易被氧化外,本 ? 固体 固体对热稳定。除链霉素含醛基易被氧化外,本 类药物固体性质稳定,粉针剂可热压灭菌。 给药不易吸收。本类药物因含羟基,亲水性 ? 口服 口服给药不易吸收。本类药物因含羟基,亲水性 强,脂溶性差,故需注射给药。

毒性作用
本类抗生素有较大的毒性,主要是作用 于第八对脑神经,引起不可逆性的听力损 害,甚至耳聋,尤其对儿童毒性更明显。此 外,本类药物对肾脏也常有毒性。

典型药物
硫酸链霉素 Streptomycin Sulfate
NH HO H 2N C NH HO OH CH 3 HN NH C O O NH2 H 3CH N O OH O CH O CH 2 OH 2 OH OH

. 3H 2 SO4

本品为白色或类白色粉末,味微苦,有引湿 性状: 性状:本品为白色或类白色粉末,味微苦,有引湿 性。易溶于水,不溶于乙醇或氯仿。

课堂活动
硫酸阿托品结构中,阿托品与硫酸的 讨论: 讨论:硫酸阿托品结构中,阿托品与硫酸的 系数比为 2﹕1,硫酸链霉素中链霉素 系数比为2 2﹕3? 与硫酸的系数比为什么为 与硫酸的系数比为什么为2
因为阿托品是一元碱,只含一个碱性中心(叔 因为阿托品是一元碱,只含一个碱性中心(叔 胺),而链霉素为三元碱,含三个碱性中心(两个 胺),而链霉素为三元碱,含三个碱性中心(两个 胍基和一个甲氨基);硫酸为二元酸。故有上述系 胍基和一个甲氨基);硫酸为二元酸。故有上述系 数比。 数比。

硫酸链霉素
本品含苷键,在酸性和碱性条件下容易水 稳定性: 稳定性:本品含苷键,在酸性和碱性条件下容易水 解失效。在碱性溶液中迅速完全水解;在 酸性条件下分步水解:先水解生成链霉胍 和链霉双糖胺,后者进一步水解生成链霉 糖和 N甲基葡萄糖胺。 糖和NN-甲基葡萄糖胺。

链霉素的水解反应式
NH HO H 2N C NH HO OH HN NH C OH NH2

链霉胍
HO O OH OH CHO CH3
H 3CH N

链霉素
H 3 CH N HO O CH 3 O OH O CH O CH 2 OH OH OH

链霉糖
OH OH

HO O

链霉双糖胺

C H 2 OH

甲基葡萄糖胺 NN-甲基葡萄糖胺

硫酸链霉素
本品在碱性条件下,水解生成的链霉糖经脱水重 鉴别: 鉴别:本品在碱性条件下,水解生成的链霉糖经脱水重 排,产生麦芽酚,与铁离子形成紫红色配合物。 麦芽酚反应
OH
H+

O

O

F e/3 O

+ Fe O CH 3

F e3 + O

CH 3

麦芽酚

紫红色配合物

本品分子中的醛基受电子效应的影响,既有还原性又 有氧化性。这在临床配伍使用时须注意。

硫酸链霉素
本品加氢氧化钠试液,水解生成的链霉胍与 8本品加氢氧化钠试液,水解生成的链霉胍与8羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应,显橙红色, 此反应称坂口氏反应,可用于鉴别。 另本品含硫酸根,显硫酸盐的鉴别反应。 作用: 本品临床主要用于抗结核,对尿道感染、肠 作用:本品临床主要用于抗结核,对尿道感染、肠 道感染、败血症等也有效,与青霉素联合应 用有协同作用。缺点是易产生耐药性,对第 八对脑神经有损害,可引起永久性耳聋。

庆大霉素
OH H 3C H 3 CN H O

Gentamycin
H 2N HO O O NH2 R

OH O H 2N

C1 R= -CH(CH3)NHCH3 庆大霉素 庆大霉素C C1a R= -CH2NH2 庆大霉素 庆大霉素C C2 R= -CH(CH3)NH2 庆大霉素 庆大霉素C

庆大霉素是小单孢菌产生的混合物。包括庆大霉素 N甲基 -3C1、C1a和C2,都是由脱氧链霉胺、紫素胺和 ,都是由脱氧链霉胺、紫素胺和NN-甲基 甲基-3-4甲基戊糖胺缩合而成的苷,三者抗菌活性和毒 去氧 去氧-4-4-甲基戊糖胺缩合而成的苷,三者抗菌活性和毒 性相似。

庆大霉素
本品因含多个氨基,显碱性,所以临床用其硫酸 性状: 性状:本品因含多个氨基,显碱性,所以临床用其硫酸 盐。硫酸庆大霉素为白色或类白色结晶性粉末, 无臭、有引湿性。在水中易溶,在乙醇、乙醚、 丙酮或氯仿中不溶。 本品为广谱的抗生素,临床上主要用于铜绿假单 作用: 作用:本品为广谱的抗生素,临床上主要用于铜绿假单 孢菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症、尿 路感染、脑膜炎和烧伤感染。

阿米卡星(Amikacin)
OH NH2 O HO HO OH HO O H2N HO H2N O OH O N H2

为白色或类白色结晶性粉末,无臭。在水中易溶, 性状: 性状:为白色或类白色结晶性粉末,无臭。在水中易溶, DL (±)型外消旋体的活性为 L(-)型的 在乙醇中不溶。 在乙醇中不溶。DL DL( )型外消旋体的活性为L 一半。 鉴别:本品与蒽酮的硫酸溶液反应显兰紫色。与茚三酮呈 颜色反应。 本品主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴 作用: 作用:本品主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的革兰阴 性菌引起的尿路感染、下呼吸道、生殖系统等部位感染以 及败血症等。

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氨基糖苷类抗生素的耳毒性
1039 例聋哑患者, 据北京临床药学研究所分析 据北京临床药学研究所分析1039 1039例聋哑患者, 在各种致聋原因的人数中,因药物致聋的竟高达 人( 59.5% ),而药物致聋又都是小儿时因病使 618 618人( 人(59.5% 59.5%),而药物致聋又都是小儿时因病使 用氨基糖苷类抗生素引起的。特别是多种氨基糖苷 类抗生素联合应用,使很多发育正常的儿童造成终 生残疾。

实例分析
下列处方合理吗? 分析:不合理。若将青霉素和庆大霉素在同一输液 分析:不合理。若将青霉素和庆大霉素在同一输液 某男, 38 岁,严重呼吸道感染,药敏 某男,38 38岁,严重呼吸道感染,药敏 β 中静滴,两药混合后,前者的 中静滴,两药混合后,前者的β β中静滴,两药混合后,前者的 中静滴,两药混合后,前者的β -内酰胺环可与后 内酰胺环可与后 试验对青霉素和庆大霉素敏感。医生拟用 β 者的氨基糖连接而致后者失活。凡 者的氨基糖连接而致后者失活。凡β 者的氨基糖连接而致后者失活。凡 β-内酰胺类和 内酰胺类和 者的氨基糖连接而致后者失活。凡β 青霉素和庆大霉素联合静滴治疗。试分析 氨基糖苷类抗生素体外混合时,均产生类似结果。 氨基糖苷类抗生素体外混合时,均产生类似结果。 该用药是否合理?
β 若临床需联用时,可将 若临床需联用时,可将β 若临床需联用时,可将 β-内酰胺类抗生素静滴, 内酰胺类抗生素静滴, 若临床需联用时,可将β 氨基糖苷类抗生素肌注。 氨基糖苷类抗生素肌注。

第四节 大环内酯类抗生素

简介
大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性 抗生素。因分子中含有一个内酯结构的十四元或十 六元大环而得名。通过内酯环上的羟基和去氧氨基 6去氧糖缩合成碱性苷。属于十四元大环的抗 糖或 糖或66-去氧糖缩合成碱性苷。属于十四元大环的抗 生素,如红霉素及其衍生物;属于十六元大环的抗 生素,如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺 旋霉素、白霉素等。

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大环内酯类抗生素的作用机制与特点
50S 核糖体 本类药物的作用机制是作用于细菌的 本类药物的作用机制是作用于细菌的50S 50S核糖体 而抑制细菌蛋白质的合成,从而抗菌。这类抗生素 对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等有 较强的作用,与临床常用的其他抗生素之间无交叉 耐药性,但由于本类药物结构近似,故在本类药物 毒性较低,无严重不良反应。 之间有交叉耐药性。 之间有交叉耐药性。毒性较低,无严重不良反应。 口服大剂量或静注可出现胃肠道反应,如恶心、呕 吐、腹泻。

理化性质
本类药物具有相似的结构,故具有相似的 理化性质。氨基显碱性,可与酸成盐,盐易溶 于水;内酯环和苷键遇酸或碱均易水解,降低 或丧失抗菌活性。

典型药物
红霉素A Erythromycin
O H 3C HO H 3C C2 H 5 O CH 3 O O O CH 3 OH CH 3 OH CH 3 O CH 3 HO O CH 3 O CH 3 CH 3 OH N (C H 3 )2

A

红霉素A
红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素,包括红霉 A为抗菌的主要成分, C的活 素A、B、C三种。红霉素 三种。红霉素A 为抗菌的主要成分,C B不仅活性低且毒性大。红霉素 A由十四元 性较弱, 性较弱,B 不仅活性低且毒性大。红霉素A C3、C5上分别与红霉糖和碱性的脱 环的红霉内酯环在 环的红霉内酯环在C 氧氨基己糖缩合而成的苷。 本品为白色或微红色的结晶性粉末;无臭, 性状: 性状:本品为白色或微红色的结晶性粉末;无臭, 味苦;微吸湿性。易溶于甲醇、乙醇或丙 酮,极微溶解于水。

红霉素A
在酸、碱条件下均不稳定,水解和内酯环的破 稳定性: 稳定性:在酸、碱条件下均不稳定,水解和内酯环的破 裂外,还易发生脱水环合反应,在酸性条件下先 C6羟基和 C9羰基脱水环合,进一步反应失活。 发生 发生C 羟基和C 本品溶于丙酮后,加盐酸即显橙黄色,渐变为 鉴 别: 别:本品溶于丙酮后,加盐酸即显橙黄色,渐变为 紫红色,转入氯仿中则显蓝色。 本品对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用, 作 用: 用:本品对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用, 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌等亦有效, 对大多数肠道革兰氏阴性菌则无活性。为耐药金 黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药

红霉素分子内环合
O OH OH O O O O N HO O OH O O O OH 1. H + 2. - H 2 O O O OH O OH N HO O OH O

O HO O O O O O O

O

8 ,9 -A n h yd ro e ryth ro m yc in A -6 ,9 -h e m ik e ta l N HO O OH O O O O O O OH HO + N O C la d in o s e O OH OH O

O

A n h yd ro e ryth ro m yc in A -6 ,9 -9 ,1 2 -s p iro k e ta l

? 酸性条件下不稳定,分子内脱水环合

红霉素衍生物和类似物
红霉素水溶性较小,只能口服,且 由于 由于红霉素水溶性较小,只能口服,且 在酸碱中都不稳定,易分解失活,半衰期短 2小时),所以为改良其性质,研 (1小时~ 小时~2 制出一批衍生物和类似物,在临床上广泛应 用。

红霉素衍生物
为红霉素的酯类或盐类半合成衍生物。红霉素 硬脂酸酯和依托红霉素(无味红霉素)均比红霉素 稳定。 药 物 R
O
9

H 3C
10

8 7 6 5 4 3

CH 3 OH RO CH 3 O CH 3 O O

红霉素碳酸乙酯 红霉素硬脂酸酯
N (CH 3 )2 . A

HO H 3C C2 H 5 O
12 13

_C H OCO 2 5 _CH (CH ) CO 3 2 16

11

OH

O
1 2

CH 3

CH 3 OCH 3 CH 3 O CH 3 OH





R

A
_C H SO H 12 25 3 _CH (CH ) COOH 3 2 16

_C H CO 2 5 醋硬酯红霉素 _CH3CO

依托红霉素

红霉素结构改造得到类似物
将C9位酮基转化成肟得到罗红霉素 将C6位羟基变为甲氧基得克拉霉素 将C8位氢用氟取代,得到氟红霉素 经重排可得阿奇霉素,为十五元大环内 酯,比十四元环具有更为广泛的抗菌谱。

红霉素类似物
R H 3C HO H 3C C2 H 5 O CH 3 O O O CH 3 OH CH 3 R2 OR 1 CH 3 O CH 3 O CH 3 O CH 3 CH 3 OH

HO

N (CH 3 )2

药物名称 罗红霉素 克拉霉素

R
_NOCH O(CH ) OCH 2 2 2 3 _O

R1
_H _CH 3

R3
_H _H

罗红霉素:C-9肟的衍生物,
N H3 C HO H3C C2H5 O H3C O O O O CH3 H OH HO CH3 CH3 O O OCH3 CH3 OH CH3 O N CH3 O CH3

对酸稳定 口服吸收迅速 具有最佳的疗效 抗菌作用比红霉素强6倍 副作用小 多用于儿科

克拉霉素:红霉素6-OH→OCH3
O H3C HO H3C C2H5 O H3C O O CH3 H OCH3 CH3HO CH3 O O OCH3 CH3 OH CH3 O N

耐酸 对需氧菌、厌氧菌、 : 支原体、衣原体 支原体、衣原体: 2-4 倍, 活性>红霉素强2-4 2-4倍, CH活性>红霉素强 3 毒性低2-12倍,用量较红 霉素小。 取代红霉素用于对青霉 素过敏的患者

2.经Beckman重排
H3C H3C HO H3C C2H5 O
12 13

N
10 11

9 8 7 6 5

CH3 H OH HO CH3 O OCH3
3''

阿奇霉素
N O CH3

O
1 2

4 3

CH3 O

H3C O

CH3 OH CH3

根据电子等排原理引入8-F:
O H3C HO H3C C2H5 O H3 C O O CH3 F OH HO CH3 CH3 O O OCH3 CH3 OH CH3 O N CH3

氟红霉素

拓展提高
阿奇霉素(Azithromycin)的作用特点
CH 3 H 3C HO HO H 3C C2 H 5 O O H 3C CH 3 O O CH 3 N CH 3 OH HO CH 3 O O CH 3 OCH 3 CH 3 OH N ( CH 3 ) 2

本品是红霉素的类似物,比红霉素具有更广泛的抗 β-内酰胺酶的产生菌有很强的 菌谱,对流感嗜血杆菌、 菌谱,对流感嗜血杆菌、β 68 小时~ 76 小时,每天给药一次, 抑制作用,半衰期为 抑制作用,半衰期为68 68小时~ 小时~76 76小时,每天给药一次, 组织浓度高。本品对某些难以对付的细菌具有杀菌作 用,还可用于治疗艾滋病患者的分支杆菌感染。

重点提示
?β-内酰胺类抗生素的结构特征和作用机制 ?半合成青霉素的类型和结构特点

G、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、 ?青霉素 青霉素G 氯霉素的结构、理化性质及作用特点 G的过敏反应、耐药性、抗菌谱, β-内酰胺类酶抑制 ?青霉素 青霉素G 的过敏反应、耐药性、抗菌谱,β 剂的结构类型,克拉维酸、舒巴坦的结构、作用特点和相 应的复方制剂 ?氨基糖苷类抗生素的结构特点、毒性 ?大环内酯类抗生素的结构特点与临床常用的红 霉素类似物的主要结构特点与作用特点 ?硫酸链霉素、庆大霉素、阿米卡星、红霉素的 ?结构特点与作用特点等

概 述

定义、来源、分类
7

共同结构
6 C 11 5 B 12 4 3 D 9 10 1 A 2 8

O

NH

β-内酰胺类 抗生素

结构特征 基本结构

基本结构类型 基本结构 理化性质 青霉素类 理化性质

五 种

四环素类

物理性质 黄色、酸碱两性 氨基糖+苷元 理化性质:不稳定 不稳定性、与FeCl3显色、 化学性质 半合成类 与金属离子配合反应 耐酸、耐酶、广谱 碱性、水解、注射给药

抗 生 素
大环内酯类 氨基糖苷类

优点:广谱、高效、低毒、 基本结构 四环素、多西环素 十四或十六元内酯环所成的苷 常见药物 头孢菌素类 过敏少、较稳定 碳青霉烯类 链霉素,庆大霉素,阿米卡星 典型药物 非经典β-内酰胺 典型药物 红霉素,阿奇霉素 单环β-内酰胺类 类抗生素 氯霉素和甲砜霉素 典型药物 抑细胞壁合成 作用机制 典型药物 抑蛋白质合成 如青霉素类和头孢菌素类等 β-内酰胺酶抑制剂 青霉素,苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林, 如四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、 头孢氨苄、头孢噻肟钠,克拉维酸,舒巴坦 氯霉素等

氯霉素类

同步测试
单项选择题
1.属氨基糖苷类抗生素的药物是(
A.青霉素 C.链霉素 B.红霉素 D.土霉素

)。

2.青霉素分子结构中最不稳定的部分是(
A.侧链酰胺 C.苄基 B B. .β β-内酰胺环 内酰胺环 D.噻唑环

)。

3.青霉素在碱性条件下的最终分解产物是( )。
A.青霉酸 C.青霉烯酸 B.青霉二酸 青霉胺和青霉醛 D D-青霉胺和青霉醛 青霉胺和青霉醛 D. .DDD-青霉胺和青霉醛

4.耐酸青霉素酰胺侧链的结构特点是(
A.引入吸电子基 .引入吸电子基 A B.引入斥电子基 C.引入空间位阻大的基团 D.引入空间位阻小的基团

)。

5.属耐酶青霉素类的药物是(
A.苄青霉素 C.阿莫西林 B.氨苄西林

)。

D .苯唑西林 D .苯唑西林

6.半合成青霉素的合成中间体是(
A.6-APA C.6-ACA B .7-APA B. D .7-ACA D.

)。

7.能够发生麦芽酚反应的药物是(
A.苄青霉素 C.链霉素 B.氨苄西林 D.红霉素

)。

8.氯霉素光学活性异构体的构型是(
型 A.5R,6R 5R,6R型 C . 1R,2R(-) 型 1R,2R(-)型 型 C . 1R,2R(-) 1R,2R(-)型 型 B.6R,7R 6R,7R型 D.1R,2S(-) 型 1R,2S(-)型

)。

β-内酰胺环的共同鉴别反应的药物是( )。 9.具有 .具有β
A.青霉素 C.链霉素 B.红霉素 D.氯霉素

.固态游离体显黄色的药物是( 10 10.固态游离体显黄色的药物是(
A.青霉素 C.四环素 B.红霉素 D.链霉素

)。

多项选择题
1.头孢菌素比青霉素稳定的原因是(
A.头孢菌素的六元环比青霉素的五元环稳定 A.头孢菌素的六元环比青霉素的五元环稳定 β-内酰胺环中的氮原子孤电 B.氢化噻嗪环中的双键与 .氢化噻嗪环中的双键与β B.氢化噻嗪环中的双键与β-内酰胺环中的氮原子孤电 子对形成共轭。 C.头孢菌素只有2个手性碳原子 D.头孢菌素的侧链在7位 E.头孢菌素的分子量比青霉素的大

)。

2.青霉素的缺点是(
A.不耐酸,不能口服 B.不耐酶,易产生耐药性 C.易水解,可分解变质 D.易氧化,可分解变质 E.会产生过敏反应

)。

3.显酸碱两性的药物是(
A.青霉素 D.四环素 B.阿莫西林 E.磺胺嘧啶

)。
C.链霉素

4.有关链霉素的叙述正确的是(
A.有两个苷键 B.有两个糖基 C.有两个氨基 D.有两个胍基 E E.两个分子链霉素与三个分子硫酸成盐 .两个分子链霉素与三个分子硫酸成盐

)。

5.下列说法错误的有(
A.广谱青霉素同时耐酸耐酶

)。

B.青霉素本身无致敏作用,其分解产物才有,故应 严格控制生产条件 C.使用头孢菌素不会出现过敏反应 D.链霉素的麦芽酚反应是其水解后链霉胍所具有的 反应 E.四环素能与钙剂、铁剂同用

6.下列说法错误的是(
A.红霉素显红色 A. 红霉素显红色 B.四环素显黄色

)。

C.β-内酰胺酶抑制剂通过阻碍细菌 DNA 的合成而杀菌 内酰胺酶抑制剂通过阻碍细菌DNA DNA的合成而杀菌 D.阿奇霉素为十四元环大环内酯类抗生素 E.氯霉素的四个旋光异构体都有抗菌活性

7.应制成粉针剂的药物是(
A.青霉素钠 D.氯霉素 B.链霉素 E.四环素

)。
C.红霉素

8.含酰胺结构的药物有(
A.β-内酰胺类抗生素 C.大环内酯类抗生素 E.青霉素类抗生素

)。

B.氨基糖苷类抗生素 D D.氯霉素类抗生素 .氯霉素类抗生素

9.含苷键的药物有(
A.β-内酰胺抗生素 C.大环内酯类抗生素 E.头孢菌素类抗生素

)。
B B.氨基糖苷类抗生素 .氨基糖苷类抗生素 D.氯霉素类抗生素

.理论上分析能发生水解反应的药物有( 10 10.理论上分析能发生水解反应的药物有(
A.β-内酰胺抗生素 C.大环内酯类抗生素 E.青霉素类抗生素

)。

B B.氨基糖苷类抗生素 .氨基糖苷类抗生素 D D.氯霉素类抗生素 .氯霉素类抗生素

区别题
(用化学方法区别下列各组药物) 1.青霉素与红霉素
青霉素 红霉素 无变化 (青霉素)

丙酮 HCl

橙黄 紫红(红霉素)

2.链霉素与氯霉素
链霉素 氯霉素

水解 (OH-) H+) 硫酸铁铵( 硫酸铁铵(H

紫红色 (链霉素) 无现象 (氯霉素)

问答题
1.简述β-内酰胺类抗生素的类型有哪些? 答:按基本结构和按作用特点分类的类型见下图:
按 结 构 及 作 用 特 点 分 类
天然青霉素类 青霉素类 半合成青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 非典型的β-内 酰胺抗生素类 单环β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制剂

2.举例说明红霉素结构改造的主要位置和产物。 答:红霉素结构改造的主要位置和产物见下表
基团 2‘位羟基 6位羟基 9位酮基 8位氢 内酯环 改造方法 酯化 甲基化 转化为肟 优点 稳定、毒性下降 耐酸、强效低毒 耐酸、副作用小 药物举例 依托红霉素 克拉霉素 罗红霉素 氟红霉素 阿奇霉素

氟取代 耐酸、毒性极低 重排为 15 元环 广谱、长效 重排为15 15元环


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