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药物毒理学部分复习

量效关系:药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例,称为量效关系。 量反应:毒性效应的强弱呈连续增减的量变,称为量反应。例:心率快慢等。 质反应:毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示,称为质反应。 半数有效量:能引起 50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。 半数致死量(median effective dose, LD50 ) :能引起 50%的动物死亡的浓度或剂量。 安全范围:ED99~LD1(或 ED95~LD5)之间的距离。 药物不良反应:在常用剂量下,不符合用药目的,并给病人带来不适和痛苦的有害反应。包 括副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、过敏反应、特异质反应等 毒性反应在治疗剂量下不出现, 仅在剂量过大、 用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现 的反应。 一、 药物毒性作用分类 变态反应(青霉素) 毒性反应(利血平) 致癌性(己烯雌酚) 生殖毒性和发育毒性 致突变和遗传毒性(细胞染色体畸变和细胞微核形成,碱基取代和移码突变) 特异质反应(抗疟药伯氨喹使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者引起溶血性贫血,高铁血红蛋 白症) 二、新药临床前安全性评价 主要目的 1、发现中毒剂量 2、发现毒性反应 3、确定安全范围 4、寻找毒性靶器官 5、判断毒性可逆性 目的意义 通过动物实验以确定:1、出现毒性反应的症状、程度、时间、剂量、靶器官以及损伤的可 逆性 2、安全剂量和安全范围 通过上述资料的获得,达到推测人类临床试验出现的可能毒性,以制定防治措施;推算临床 研究的安全参考剂量和安全范围的目的 局限性: 种属差异(假阳性或假阴性) 、实验动物数量有限、不同健康状态、研究方法的局限 三、毒性作用机制 发展潜在阶段:药物-到达-与靶分子相互作用-功能细胞紊乱、损伤-修复紊乱 新药上市后仍应注意的问题 了解药物毒理学研究的局限性,能更好地认识新药在临床试验时,甚至上市后,动物实验未 观察到的毒性仍有可能出现。 因此应密切关注药物作用的双重性, 尽可能降低药物在发挥治疗作用时, 对人类造成的毒性 反应。 3. 试述修复不全导致药物毒性的机制 解释下述概念: 1. 药物毒理学;2. 治疗指数 (therapeutic index) ;3. 安全范围 (marhin of safety);4. 毒物 (toxicant)和毒素(toxin);5. 靶部位(target site) ;6. 量反应(graded response) ;7. 质反应 (all-or-onen response) ;8. 变态反应(allergic reaction) ;9. 特异质反应(idiosyncrasy) ;10. 毒性反应(toxic reaction) ;11.迟发性毒性作用( delayed toxicity) ;12.不可逆性毒性效应 (irreversible toxic effects) ;

毒物代谢动力学是指运用药物代谢动力学的原理和方法, 定量地研究毒性剂量下药物在动物 体内的吸收、分布、排泄、代谢的过程和特点,进而探讨药物毒性发生和发展规律的学科。 毒物通过皮肤吸收的途径 1.单纯扩散 (大部分亲脂性毒物) 2.毛发区的毛囊吸收 3.汗腺管吸收 4.经破损皮肤部位吸收 影响毒物通过皮肤吸收的因素 1.毒物的性质和浓度 2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。 3.皮肤的解剖和生理特性(与年龄、种族和种属有关 毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。 distribution 体内毒物总量和血浆药物浓度之比,Vd 非体内生理空间,因此也叫表观分布容积 药物在组织器官中的蓄积: 1、 与血浆蛋白结合 2、 在肝肾中蓄积 3、 在脂肪组织中蓄积 4、 在骨骼中蓄积 细胞色素 P-450 氧化酶。其特点是:专一性低,活性有限,个体差异大和活性可受药物影响 毒物代谢动力学设计考虑因素/原则: 1、 动物选择 2、 剂量选择 3、 染毒途径选择 4、 样本种类和采样时间点选择 5、 测定(分析)方法 6、 代谢产物的测定 7、 数据处理与统计分析 8、 实验报告撰写与总计 药物代谢动力学研究目的 1、 有助于毒理学研究的设计 2、 通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量和毒性作用关系研究,解释毒性作用机制 3、 明确重复给药的动力学特征,包括对代谢酶的影响 4、 探索毒性反应种属间差异,评价药物在不同年龄、性别、身体状态如疾病、怀孕时的毒 性作用,明确动物毒性剂量和临床推荐剂量的关系,支持非临床毒性研究动物种属选择 和用药方案 5、 分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值,为后续药物评价提供信息 在那些情况下测定血浆或体液中代谢产物的浓度更重要? 在下列情况下,血浆或其它体液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要: (1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时; (2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物,且这些产物可导致明显的 组织器官反应时; (3)受试药物在体内可被广泛生物转化时;

肝脏生理功能: 1.分泌胆汁:600-1000ml/日 2.代谢:糖类储存和代谢物、蛋白质、脂肪、维生素、激素代谢 3.多种凝血因子合成 4.解毒功能 5.吞噬免疫功能 1. 药酶诱导剂: 是指能诱导提高药酶活性的药物, 是药物产生耐受性的原因之一, 如苯巴比 妥。 2. 药酶抑制剂:是指能降低、抑制药酶活性的药物,如氯霉素 药物引起肝损伤的类型 1、 肝细胞死亡 对乙酰氨基酚 2、 脂肪肝 四氯化碳 3、 小管胆汁淤积 氯丙嗪 4、 胆道损伤 阿莫西林 5、 肝纤维化 乙醇 6、 血管损伤 双苄基异喹啉类生物碱 7、 过敏性肝炎 氯丙嗪 8、 肝肿瘤 雄激素 黄曲霉素 肝细胞死亡 靶点:线粒体、质膜、细胞核、溶酶体、内质网 机制:脂质过氧化,不可逆的与大分子结合,钙内环境平衡失调,免疫反应 脂肪肝

肾损伤类型:急性肾毒性衰竭、毒性刺激的适应性、慢性肾毒性衰竭 肾毒性药物 1、 非甾体类抗炎药 2、 氨基糖苷类抗生素 3、 第一代头孢菌素 4、 马兜铃酸 5、 两性霉素 B 环孢素 顺铂 肾脏损伤评价 肾小球率过滤 非特异性指标:尿量、渗透性、pH 值、尿液成分(包括电解质、尿糖、尿蛋白) 临床常用指标:1)血尿素氮(BUN) ;2)血肌酐 肾血流量 测定方法:碘锐特 对氨基马尿酸 药物对心血管损伤的类型 一、心力衰竭: 皮质醇、 非甾体类抗炎药、 抗心律失常药 (胺碘酮) 、 抗高血压药 (哌唑嗪) 、 抗精神失常药(氯丙嗪) 、抗肿瘤药(环磷酰胺) 、强心药(洋地黄类) 、拟交感药(肾 上腺素) 二、心率失常:冲动形成异常,冲动传导异常 药物:抗心律失常药(利多卡因,苯妥英钠) 、抗病原体药(金刚烷胺,红霉素) 、抗

抑郁药、皮质激素类药物(地塞米松) 、Ca 通道阻滞药(维拉帕米) 、其他(有机磷农 药) 三、心肌炎与心肌病:可卡因、青霉素、环磷酰胺氯丙嗪 四、心包炎:普鲁卡因胺、青霉素、异烟肼、阿霉素 五、心脏瓣膜病:麦角新碱、麦角胺 六、高血压:非甾体类抗炎药、糖皮质激素、麦角胺、麦角新碱、三环类抗抑郁药、氯胺 酮、促红细胞生成素、环孢素 七、低血压:硝酸甘油、硝苯地平、氯丙嗪 八、血管炎:磺胺类、环丙沙星 药物对心血管系统损伤的评价 一、载体评价:心电图、超声心动图、核医学检查、心电向量图、核磁共振 二、临床病理学检查:组织病理学检查、心肌酶谱和心肌蛋白检测、电解质 三、动力学评价:心排血量、心率、室内压、收缩压、舒张压、呼吸频率等 药物引起呼吸系统毒性作用的机制 一、 颗粒物的沉积与消除 二、 氧化负荷 三、 肺的毒性介质 四、 细胞增殖 五、 超敏反应 损伤类别和代表药 一、呼吸抑制:吗啡、巴比妥类 二、肺水肿:美沙酮、乙酰水杨酸 三、肺炎:环磷酰胺、青霉素 四、肺纤维化:环磷酰胺、青霉素、甲氨蝶呤、 五、肺气肿:氯气,二氧化硫 六、哮喘:青霉素、普鲁卡因、阿司匹林 七、肺癌:烷化剂 八、肺血管炎:青霉素、水杨酸、四环素 九、肺栓塞:环磷酰胺、甲氨蝶呤 十、肺动脉高压:可卡因、环磷酰胺、雌激素 毒性检测/毒性评价 一、呼吸功能检查 二、组织形态学检查 三、支气管肺泡灌洗液检查 四、肺组织羟脯氨酸检查 五、物理学检查 给药器具的安全性评价 (一)非水性液体制剂 (二)水性制剂 (三)干粉制剂 (四)改变制剂的包装及包装材料 (五)与呼吸药赋形剂改变有关的问题 1.药物对呼吸系统毒性有哪些类型?各类型有哪些代表性药物? 2.药物对呼吸系统毒性的作用机制。

对神经的损伤类型 按神经毒性靶器官分类: 一、神经元损害:氯霉素、乙醇 二、轴索损害:异烟肼、有机磷酸脂 三、髓鞘损坏:胺碘酮 四、影响神经递质功能:氯丙嗪 按神经系统功能损害分类: 一、脑损害和精神异常:利多卡因、苯妥英钠 二、脑神经损害:氯霉素、青霉素 三、脊髓损害:青霉素、甲氨蝶呤 四、神经肌肉损害胺碘酮、环磷酰胺、秋水仙碱、顺铂 急性毒性试验 一、目的和意义 二、试验方法 1、半数致死量的测定 2、最大给药量试验 3、最大耐受量试验 4、固定剂量试验 5、近似致死量试验 三、急性毒性试验中常用的 LD50 计算方法 其他试验方法 1、 最大给药量法 2、 近似致死剂量法 3、 固定剂量法 4、 上下法 5、 累计剂量设计法 长期毒性试验的目的 1、反复多次给药的情况下,实验动物出现的毒性反应、量效关系、主要的靶器官、损害 程度及其可逆性。 2、获得反复给药情况下,实验动物能耐收的剂量范围及完全无毒性反应的安全范围。 制剂的全身毒性实验 1、 血管刺激试验 2、 体外溶血试验 3、 过敏性实验 4、 热原实验 一般药理学研究目的: 1、确定药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用 2、评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用 3、研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制 要求:中枢神经系统:运动功能、行为改变、协调功能、感觉/运动反射、体温变化 心血管系统:前后压(收缩压、舒张压、平均压) 、心率、心电图 呼吸系统:呼吸频率和呼吸深度——潮气量、血氧饱和度呼吸频率


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