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手性化合物_S_3_羟基四氢呋喃的合成_图文

第 37卷第 2期 2008年 2月

应  用  化  工 App lied Chem ical Industry

Vol. 37 No. 2 Feb. 2008

手性化合物 ( S) 232羟基四氢呋喃的合成
李勇智 ,宁斌科 ,丁秀丽
(西安近代化学研究所 ,陕西 西安  710065)
摘  要 :以 ( S) 242氯 232羟基丁酸乙酯为原料 ,经过还原和环化两步反应得到目标产物 ( S) 232羟基四氢呋喃 ;还原反 应最佳温度为 40 ℃,时间为 4 h;环化反应最佳温度为 80 ℃,时间为 20 h;本论文所合成的目标化合物及中间体的 化学结构均经过元素分析 、红外光谱 、核磁共振以及质谱分析鉴定 。反应总收率为 75. 2% ,纯度达到 99. 3% ,光学 纯度达到 96. 3%。 关键词 : ( S) 232羟基四氢呋喃 ;合成 ;手性 中图分类号 : TQ 463. 53   文献标识码 : A    文章编号 : 1671 - 3206 (2008) 02 - 0191 - 04

Syn thesis of ch ira l ( S) 232hydroxytetrahydrofuran
L I Yong2zh i, N IN G B in2ke, D IN G X iu2li
(Xi’an Modern Chem istry Research Institute, Xi’an 710065, China)
Abstract: Ethyl 42chloro2( S ) 232hydroxybutyrate was used as the starting materials to give ( S ) 232 hydroxytetrahydrofuran which was synthesized by the p rocess of deoxidization and cyclization. The op ti2 m um temperature and time of the deoxidization were 40 ℃ and 4 h. The op timum temperature and time of the cyclization were 80 ℃ and 20 h. The chem ical structures of the target compound and the intermediate were identified by element analysis, IR , NMR and M S spectra. The total yield and the purity of the p roduct were 75. 2% and 99. 3% , the op tical purity was 96. 3%. Key words: ( S) 232hydroxytetrahydrofuran; synthesis; chiral
  构成生命基础物质的核苷酸 、氨基酸和单糖均 具有手性特征 ,由它们构成的生物大分子核酸 、蛋白 质和糖类均具有特征性空间结构 ,这种特性奠定了 生命生成和进化的基础 ,也决定了手性物质在药物 科学中的重要地位 。目前 ,手性药物以其独特的性 质已经成为制药行业发展的一大趋势 ,合成单一旋 光性药物已经成为手性药物研究的重要目标和手 段 [ 123 ] 。
( S) 232羟基四氢呋喃是合成治疗艾滋病药物 (如 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ) [ 426 ]的一个重要的中间体 。在农药方 面 (如 Ⅳ) ,在引入了 ( S) 232羟基四氢呋喃基团后 , 明显地提高了二苯醚类除草剂的除草活性和选择 性 ,其结构如下 :

收稿日期 : 2007211213 作者简介 :李勇智 (1982 - ) ,男 ,山东潍坊人 ,西安近代化学研究所硕士研究生 ,师从宁斌科高级工程师 ,主要从事农药和
医药中间体的合成 、分析研究 。电话 : 029 - 88291712, E - mail: liyongzhi1982@163. com

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应用化工

第 37卷

  目前 ,国内还未见对 ( S) 232羟基四氢呋喃的合 成报道 。本文参考文献 [ 729 ]的合成方法 ,以 ( S) 242 氯 232羟基丁酸乙酯为原料 , 选 用四 氢呋 喃 2NaBH4 体系还原 ,经酸性条件脱去氯化氢环化合成了 ( S) 2

32羟基四氢呋喃 ,采用元素分析 、红外光谱 、核磁共 振 、质谱等进行结构表征 。本合成方法简单 ,容易实 现工业化生产 ,反应式如下 :

1  实验部分
1. 1 试剂与仪器    ( S) 242氯 232羟基丁酸乙酯 、四氢呋喃 、乙酸乙 酯 、氢氧化钠均为化学纯 ,使用前经过常规处理 。
NEXUS807型傅立叶变换红外光谱仪 ; AV 2500 型 (500 MHz)超导核磁共振仪 ; HP5989B 型质谱分 析仪 ; GC172A 气相色谱仪 。 1. 2 实验方法 1. 2. 1   ( S) 242氯 21, 32丁二醇的合成  向装有搅拌 器 、温度计和冷凝回流装置的 1 000 mL 四口瓶中 , 加入 500 mL 四氢呋喃 , 34. 1 g ( 0. 9 mol)硼氢化钠 , 于 40 ℃搅拌 30 m in,然后保持在 40 ℃滴加 107. 5 g (0. 6 mol) ( S) 242氯 232羟基丁酸乙酯 ,滴加完毕后搅 拌 3~5 h。浓缩除去溶剂 ,在 0 ℃加入 100 mL 浓盐 酸和 250 mL水 ,搅拌 1 h,用氢氧化钠水溶液中和到 pH = 7,然后 ,用 500 mL 乙酸乙酯萃取 ,浓缩 ,精馏 得到 ( S) 242氯 21, 32丁二醇 69. 5 g (收率 93. 0% ,含 量 95% ) 。
比旋光度 [α ]D20 = - 24. 03°( c = 1. 1, 甲醇 ) ; IR ( KB r压 片 , cm - 1 ) υ: 3 350 ( C—OH ) ; 1 H NMR (CDC l3 )δ: 1. 80 ( 2H , m ) , 2. 88 ( 2H , brs, OH ) , 3. 54 (1H , dd) , 3. 63 ( 1H , dd) , 3. 85 ( 2H , m ) , 4. 08 ( 1H , m ) ;元 素 分 析 C4 H9 O2 C l ( % ) 实 测 值 (计 算 值 ) : C 38. 50 (38. 57) , H 7. 31 (7. 28) , O 25. 71 ( 25. 69) , C l 28. 48 (28. 46) 。 1. 2. 2  ( S) 232羟基四氢呋喃的合成  将 1. 2. 1 节 所得产物加入 1 000 mL 三口瓶中 ,同时加入 300 mL 水和 10 mL 浓盐酸 ,搅拌下加热到 80 ℃,保温反应 20 h,用氢氧化钠水溶液中和到 pH = 7,用 500 mL 乙酸乙酯萃取 ,减压蒸馏得 39. 8 g目标产物 (收率 80. 9% ,含量 99. 3% ) 。
比旋光 度 [α ]D20 = + 19. 8°( c = 2. 4, 甲 醇 ) ; IR ( KB r压 片 , cm - 1 ) υ: 3 401 ( C—OH ) , 1 121 (C—O —C) , 2 949 ( CH2 ) ; 1 H NMR ( CDC l3 )δ: 1. 90 (1H , m ) , 2. 09 ( 1H , m ) , 3. 70 ( 1H , bis, OH ) , 3. 81 (2H , m ) , 3. 98 ( 1H , m ) , 4. 50 ( 1H , m , CH —OH ) ; 13 CNMR ( CDC l3 ) δ: 35. 14 ( CH2 ) , 66. 61 ( CH2 ) ,

71. 28 (CH ) , 75. 24 ( CH2 ) ; M S (m / z) : 88 (M + ) ; 元 素分 析 C4 H8 O2 ( % ) 实 测 值 (计 算 值 ) : C 53. 51 (54. 53) , H 9. 16 (9. 15) , O 36. 33 (36. 32) 。

2  结果与讨论

2. 1 ( S) 242氯 21, 32丁二醇的合成

2. 1. 1  还原剂对反应的影响   ( S) 242氯 232羟基丁

酸乙酯中含有卤素 (氯 )和酯基 ,二者均有被还原的

可能 ,因此 ,还原剂必须要对酯基具有良好的选择

性 ,既 要 能 有 效 的 还 原 酯 基 , 又 要 保 护 氯 原 子 。

L iA lH4具有很好的还原性能 ,但是还原能力太强 ,通 过实验观察到在还原酯基时能把氯原子一起还原 。

另外 , L iA lH4 反应剧烈 ,危险性大 ,因此不适合该反 应 。NaBH4 具有 良好 的选 择性 , 对 此反应 比较 适 合 。同时还考察了各 种金 属盐 (A lC l3 , CaCl2 , L iC l 等 )对反应的影响 (见表 1) ,效果均不理想 ,不但不

能有效的提高还原性能 ,还会给反应后处理带来困

难 。NaBH4 反应温和 、价格便宜 、危险性小 ,是该反 应的良好还原剂 。

表 1 金属氯化物对还原反应收率的影响

Table 1  Influence of m eta llic chlor ide on the y ield

金属氯化物

收率 / %

L iCl

83

CaC l2

88

A lCl3

78

未添加金属盐

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2. 1. 2 溶剂对还原反应的影响  以甲苯作溶剂反 应 20 h后 ,气相色谱跟踪显示仍有大量的原料未反 应 ,改用四氢呋喃作溶剂后反应明显加快 ,气相色谱 跟踪显示 3~5 h就可以反应完全 。四氢呋喃极性 较大 ,又由于反应是非均相反应 ,四氢呋喃对 NaBH4 的溶解度较大 ,增加了 NaBH4 与原料分子发生碰撞 的机会 ,有利于反应的发生 。 2. 1. 3 料比对还原反应的影响 (见图 1)  还原反 应中 H - 对 C原子的进攻是逐步进行的 ,当 H - 进攻 C原子后剩下的 H - 还原能力依次减弱 ,所有的 H 不能够全部参与反应 ,因此 ,在理论料比 n (原料 ) ∶ n (NaBH4 ) = 1. 0 ∶0. 5时 ,不能将酯还原完全 。提高 料比可以有效地为还原反应提供更多的 H - ,使反

第 2期

李勇智等 :手性化合物 ( S) 232羟基四氢呋喃的合成

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应能够进行彻底 。
图 1 料比对还原反应收率的影响 Fig. 1  Influence of materials mole ratio on the yield
反应温度 40 ℃;反应时间为 4 h
  由图 1可知 ,随着 NaBH4 用量的不断增加还原 反应收率提高很快 ,在达到 n (原料 ) ∶n (NaBH4 ) = 1. 0 ∶1. 5后 ,继续增加 NaBH4 的用量收率基本不再 变化 ,说明此料比下还原反应可以进行彻底 。因此 , 确定 还 原 反 应 料 比 为 n (原 料 ) ∶n ( NaBH4 ) = 1. 0 ∶1. 5。 2. 1. 4 温度对还原反应的影响  考察了 25, 40 和

65 ℃对反应的影响 ,结果发现 , 25 ℃反应速率慢 ,

收率偏低 ; 40 ℃反应收率和含量均最高 ;温度升高

到 65 ℃,产生较多副反应 ,收率降低 ,因此 ,选择反

应温度为 40 ℃。实验结果见表 2。

表 2 温度对还原反应收率的影响

Table 2  Influence of reaction tem pera ture on the y ield

温度 / ℃

收率 / %

含量 / %

25

89. 0

95. 7

40

92. 1

96. 0

65

90. 3

95. 1

 注 : n (原料 ) ∶n (NaBH4 ) = 1. 0 ∶1. 5 ;反应时间为 4 h。
2. 1. 5  还原机理探讨 [ 9 ]  硼氢化钠还原酯 ,实质 上是氢负离子与酯基的亲核加成反应 , BH4- 充当还 原剂的给予体 , H - 作为强亲核试剂不可逆地加到酯 基的碳原子上 , BH4- 的 4个 B —H 键逐步参加反应 , 反应分两步 :第一步生成烷氧基硼烷盐 ,这是一个放 热反应 ;第二步是烷氧基硼烷盐水解 (或酸解 )成相 应的醇 。

可能的还原机理如下 :

  其中  R = —CH2 CH (OH ) CH2 Cl; NaBH3- 含有 3个负氢离子可以继续反应 ,反应方程式如下 :

O        R —C O C2 H5 + NaBH3-

(RCH2 O ) 4 BNa + (C2 H5 O ) 4 BNa

2. 2 ( S) 232羟基四氢呋喃的合成 2. 2. 1 温度对反应的影响   ( S) 232羟基四氢呋喃 由 ( S) 242氯 21, 32丁二醇经环化脱氯化氢而得到 ,该 反应在酸性条件下速度加快 ,因此 ,实验过程中生成 氯化氢对反应有利 。光活性物质在酸性条件下温度 过高 ,容易发生构型的翻转 ,使光学纯度降低 ,考虑 到反应速度和产品光学纯度等因素 ,反应温度必须 控制在 80 ℃以下 。 2. 2. 2 后处理  将反应液直接浓缩 ,除去 80%左

右的水分 ,用乙酸乙酯萃取 ,这样可以有效的提高萃 取的效率 ,减少萃取操作次数和乙酸乙酯的用量 ,降 低污染 ,而且避免了文献报道的在 70 ℃时萃取的繁 琐操作 。 2. 2. 3 环化反应机理探讨  离去基团 Cl和进攻试 剂处于分子内合适的位置 ,易发生分子内的 SN 2 反 应 。五元环成环时环张力小 ,过渡态势能低 、活化能 低 ,成环反应容易进行 ,其反应机理如下 :

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应用化工

第 37卷

3  结论
   (1)以 ( S) 242氯 232羟基丁酸乙酯为原料 ,经过 四氢呋喃 2NaBH4 体系还原和环化两步反应 ,合成了 治疗艾滋病药物的重要中间体 ( S) 232羟基四氢呋 喃 ,产 品 纯 度 99. 3% , 光 学 含 量 96. 3% , 总 收 率 75. 2%。该方法操作简单 ,收率稳定 ,有效控制了副 反应的发生 。
(2)产品经元素分析 、红外光谱 、核磁和质谱等 分析手段确定了化学结构 。
参考文献 :
[ 1 ]  孙万儒. 手性化合物的生物合成与转化 [ J ]. 化工科技 市场 , 2003, 26 (6) : 527.
[ 2 ]  徐雅妮 ,张凤宝 ,王燕 ,等. 手性化合物拆分方法的研 究进展 [ J ]. 天津化工 , 2002 (6) : 20222.
[ 3 ]  苟劲 ,刘永红 ,徐红 ,等. 不对称氢化反应技术在药物 合成中 的 应 用 研 究 [ J ]. 重 庆 工 学 院 学 报 , 2006, 20 (5) : 1362142.

[ 4 ]  Thomp son W ayne J, Ghosh A run K, Lee Hee Yoon, et al. H IV p rotease inhibitors: EP, 1001969 [ P ]. 2000205224.
[ 5 ]  W ayne J A runk, Hee Yoon Joel R. H IV p rotease inhibi2 tors: EP, 0539192 [ P ]. 1993204228.
[ 6 ]  M ichael R Hale, Roger D Tung, Christopher T Baker, An2 drew spaltenstein. Prodrugs of aspartyl p rotease inhibitors: US, 6436989 [ P ]. 2002208220.
[ 7 ]  Yuasa, Yoshifum i, H iratsuka2shi. Process for p reparing op2 tically active 32hydroxy furan compounds: EP, 0761663 [ P ]. 1997203212.
[ 8 ]  Koichi Kinoshita, Tadashi Moroshima, Yoshifum i Yanagi2 da, et al. Process for the p reparation of 32hydroxytetra2 hydrofuran: US, 6359155 [ P ]. 2002203219.
[ 9 ]  Tom io Yamakawa,M itsuo M asaki, H iroyuki Nohira. A new reduction of some carboxylic esters w ith sodium boro2 hydride and zinc chloride in the p resence of a tertiary am ine[ J ]. Bull Chem Soc Jpn, 1991, 64: 273022734.

(上接第 190页 )

   and mechanistic investigations[ J ]. A Review App l Catal B    Environ, 2004, 49: 1214. [ 2 ]  Kiriakidou F, Kondarides D I, Verykios X E. The effect of
operational parameters and TiO2 2dop ing on the photocata2 lytic degradation of azodyes [ J ]. Catal Today, 1999, 54: 19230. [ 3 ]  Zielinska B , Grzechulska J, Grzm il B , et al. Photocatalytic
degradation of reactive black 5 e a comparison between TiO2 2Tytanpol A11 and TiO2 2Degussa P25 photocatalysts [ J ]. App l Catal B Environ, 2001, 35: 127. [ 4 ]   Papadim itrakopoulos P, W isniecki P, Bhagwagar D. M e2 chanically attrited silicon for high refractive index nano2 composites[ J ]. Chem M ater, 1997, 9: 292822933. [ 5 ]  Yoshida M , Prasad P N. Sol2Gel2p rocessed SiO2 / TiO2 /po2 ly ( vinylpyrrolidone ) composite materials for op tical waveguides[ J ]. Chem M ater, 1996, 8: 2352241.

[ 6 ]  B iteau J, Chaput F, Lahlil K, et al. Large and stable refrac2 tive index change in photochrom ic hybrid materials [ J ]. Chem M ater, 1998, 10: 194521950.
[ 7 ]  Norio Nakayama, Toyoharu Hayashi. Preparation and char2 acterization of TiO2 and polymer nanocomposite film s w ith high refractive index [ J ]. J App lied Polymer Science, 2007, 105: 366223672.
[ 8 ]  Jui M ing Yeh, Chang J ian W eng, Kuan2Yeh Huang, et al. Thermal and op tical p roperties of PMMA 2titania hybrid materials p repared by Sol2gel app roach w ith HEMA as coup ling agent[ J ]. J App lied Polymer Science, 2004, 94: 4002405.
[ 9 ]  Long Hua Lee, W en2Chang Chen. H igh2refractive2index thin film s p repared from trialkoxysilane2capped poly (methyl methacrylate) 2titania materials[ J ]. Chem M ater, 2001, 13 (3) : 113721142.