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肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展_唐小红

国外医药抗生素分册 2014年5月第35卷第3期

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肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的研究进展
唐小红, 朱卫民*
(重庆医科大学附属第一医院感染科, 重庆 400016)

摘 要:肺炎克雷伯菌是一种常见的机会性致病菌,为医院内感染的重要病原菌之一。近年来,肺炎克雷伯菌的感染率及耐药 率呈上升趋势,碳青霉烯类抗菌药是治疗该菌最有效的抗菌药物,但随着使用的增加,其耐药性也不断增加。本文就肺炎克雷伯菌 对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制:产生碳青霉烯酶、青霉素结合蛋白对碳青霉烯类亲和力的下降、高产AmpC酶或ESBLs合并 外膜蛋白缺失、生物被膜、主动外排系统等方面的研究进展作一综述。 关键词: 肺炎克雷伯菌; 碳青霉烯酶; 碳青霉烯类抗生素; 细菌; 耐药性 中图分类号:R378   文献标识码:A    文章编号:1001-8751(2014)03-0115-04 DOI:10.13461/j.cnki.wna.004729

Progress about Carbapenem Resistant of Klebsiella pneumoniae
Tang Xiao-hong, Zhu Wei-ming
(Department of Infectious Diseases of the First Af?liated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016)

Abstract: Klebsiella pneumoniae is a common opportunistic pathogen and an important nosocomial pathogen. In recent years, with the rapidly increasing rate of infection and drug-resistance, carbapenems are the most potent agents prescribed for the treatment of serious infection caused by Klebsiella pneumoniae currently. However, the wide-spread use of carbapenems has led to the emergence of carbapenem-resistant isolates, which become an important therapeutic challenge. In this article, we researched some progresses about the mechanisms of carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae (CR-KP), which are as follows: the acquisition of carbapenemases, decreased af?nity of penicillin-binding protein (PBS) for carbapenems, hyperproduction of AmpC cephalosporinases or extendedspectrum beta-lactamases (ESBLs) in combination with loss of the outer membrane protein, biofilm, efflux pump system. Key words:Klebsiella pneumoniae; carbapenemases; carbapenem antibiotics;bacterium;antibiotic resistance 肺炎克雷伯菌(Kpn)属于克雷伯菌属的7个亚 种之一—肺炎克雷伯菌肺炎亚种,革兰阴性菌,是 重要的条件致病菌。常导致肺炎、支气管炎、泌尿 道和创伤感染等医院感染。近十年来,因青霉素与 头孢类抗菌药的大量及广泛使用,尤其是第3代头孢 抗菌药的使用,肺炎克雷伯菌对 β - 内酰胺类抗生素 为主的各种抗菌药的耐药性不断增强,该耐药菌的 出现加剧了各种难治性感染,使治疗十分棘手
[1-3]

兰阴性菌引起严重感染的一线药物[5],更成为治疗肠 杆菌科细菌引起严重感染的首选药物。但随着应用 的增加,对其耐药的报道也逐渐增多。探究其耐药 机制有:产生碳青霉烯酶,青霉素结合蛋白对碳青 霉烯类亲和力的下降,高产AmpC酶或ESBLs合并外 膜蛋白缺失,生物被膜,主动外排系统。本文就近 年来肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药的主要作用 机制作一介绍,分述如下。 1 耐药肺炎克雷伯菌产碳青霉烯酶 碳青霉烯酶是指能够分解包括碳青霉烯类抗生 素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素的一大类β-内酰



碳青霉烯类抗生素因其广谱的抗菌活性,对超 广谱β-内酰胺酶(ESBLs)、头孢菌素酶(AmpC)稳 定,持续的抗菌后效应 等特点,已成为临床治疗革
[4]

收稿日期:2014-04-22 作者简介:唐小红,硕士研究生,主要从事革兰阴性杆菌耐药机制的研究。 *,通讯作者:朱卫民,研究员,E-mail:zwmcyc@sina.com。

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胺酶[6-7],是耐碳青霉烯类抗菌药物最主要的原因[8] 。 到目前为止已经发现的碳青霉烯酶至少近70种,可分 为非金属碳青霉烯酶和金属碳青霉烯酶,包括Ambler 分子分类中的A、B、D 3类酶[9-10] 。A、D类为丝氨酸 酶,也称非金属碳青霉烯酶,其活性部位具有丝氨酸 结构,分别属于 Bush 分类中的 2f , 2d 亚群。 B 类酶为 金属霉(MBLs),属于Bush分类中的3群,能水解除 氨曲南以外的所有 β - 内酰胺类抗生素,且耐受 β - 内酰 胺酶抑制剂,是目前已知的最强的β-内酰胺酶。 A类碳青霉烯酶较少见,至今已发现6类酶,包 括GES、KPC 、 SME 、IMI/NMC-A 、 SHV-38和 SCF-1 等[9-10]。其中由质粒编码的 KPC 酶是研究的重 点[5],该基因编码序列定位于质粒、整合子等可移动 的基因元件上,可在不同菌种(属)间水平传播。 2001 年在美国北卡罗莱纳州首次报道第 1 株产 KPC 肺炎克雷伯菌 [11],此后世界各地发现了不同亚型的 KPC酶[5]。目前KPC酶包括KPC-1— KPC-13至少13 种亚型,但肠杆菌科细菌以KPC-2亚型为主 [12-13]。可 含有KPC-1—KPC-3、KPC-5—KPC-8、KPC-11等型 别的肺炎克雷伯菌也仍以 KPC-2 为主。故应高度重 视产KPC酶肺炎克雷伯菌的感染,尤其是KPC-2亚型 肺炎克雷伯菌的感染 [14-15] 。目前,巨大的抗生素选 择压力造成肺炎克雷伯菌的多重耐药及泛耐药现象 越来越严重。陆理英等报道 16SrRNA 甲基化酶基因 armA和rmtB在产KPC-2泛耐药肺炎克雷伯菌(Kpn) 临 床 分 离 株 中 广 泛 分 布 [16], 管 希 周 报 道 同 时 产 DHA-1型头孢菌素酶和SHV-12型超广谱β-内酰胺酶 的肺炎克雷伯菌 [17],李静报道携带有IMP-4、TEM-1 和SHV-11的肺炎克雷伯菌株 [18] 。因此,临床上我们 应注意质粒介导的AmpC酶、ESBLs、MBLs、其它 β-内酰胺酶及喹诺酮类耐药基因(qnr)有并存于产 KPC 的肺炎克雷伯菌株中的可能,为抗泛耐药肺炎 克雷伯菌的药物选择提供理论依据。 B类碳青霉烯酶可被金属螯合剂(EDTA)所抑 制。碳青霉烯酶通常指 B 类金属霉。按来源的不同 可分为天然金属霉和获得性金属霉 [14,19]。前者由染 色体编码,携带此基因的细菌一般无致病性。后者 多数由质粒编码,包括 IMP 、 VIM 、 GIM 、 SIM 、 SPM、 AIM、及NDM-1等型别[14,19],又以IMP、VIM 型为主。据编码基因序列的不同, IMP 有 29 种基因 亚型, VIM 有 27 种基因亚型。我国产 IMP 金属酶的 肺炎克雷伯菌株以IMP-4、IMP-8型为主[20]。产VIM

金属酶的肺炎克雷伯菌以 VIM-4 、 VIM-2 型为主。 近来,在肺炎克雷伯菌中也分离出NDM-1型的金属 酶,它对所有 β - 内酰胺类抗生素耐药。随着时间的 推移,肺炎克雷伯菌中不排除越来越多的型别会进 一步被发现,不排除沉默型基因、容易漏检同源性 较低的新型基因的存在,且金属 β - 内酰胺酶基因常 见于整合子上,整合子可位于转座子、质粒或染色 体等可移动的基因元件上 [21],它们的移动使耐药基 因得以在不同菌属之间进行水平传播。故产金属酶 ( MBLs )肺炎克雷伯菌耐药谱必然会呈现扩大迹 象,可转移的肺炎克雷伯菌金属 β - 内酰胺酶会给临 床抗感染治疗提出了严峻的挑战。建立一种简便、 可靠、快速检测MBLs的方法,有效预防耐药菌的传 播扩散,是临床上首先需要解决的难题。 D类碳青霉烯酶为苯唑西林酶(OXA) [5],相对其 它类碳青霉烯酶,其对碳青霉烯类抗生素的水解活 性较低,但对苯唑西林的水解活性很强。该酶主要 在不动杆菌和铜绿假单胞菌中常见。目前,在所有 OXA型β-内酰胺酶中至少有47种为碳青霉烯酶 [9,22]。 根据氨基酸序列同源性,将此型碳青霉烯酶又分为9 组。组内各成员之间的氨基酸序列一致性大于或等于 92.5%,组间的氨基酸同源性为40%~70% [23]。大量 的文献报道 OXA 型碳青霉烯酶只是降低了对碳青霉 烯类抗菌药物的敏感性,高水平的耐药常常是由于合 并了膜通透性降低等其它耐药机制。 Poireld 等 [24 ]报 道了产OXA-48基因型的肺炎克雷伯菌,目前暂没有 大量的产 OXA 型碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌报道。 但 OXA 型碳青霉烯酶编码基因可位于质粒或染色体 上,或定位于Ⅰ型整合子基因盒中,具备向其它菌 种转移的能力,且OXA-23型已在全球范围内流行, OXA-58在世界各地也有散发的报道,OXA-48有强大 的水解所有β-内酰胺类抗生素作用
[25]

。故产OXA型

碳青霉烯酶仍可是肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类抗菌药 的重要原因之一。近来,在碳青霉烯类药物敏感菌株 中也发现OXA-48基因[26],有产OXA-48细菌常同时携
[25]

带超广谱 β - 内酰胺酶 (EBSLs) 和 AmpC 酶基因的报道 。因此,仍有携带 OXA 型碳青霉烯酶的肺炎克雷

伯菌出现多重耐药,导致感染的可能,我们应重视。 2 青霉素结合蛋白与耐药肺炎克雷伯菌的关系 青霉素结合蛋白( PBPs )是细菌细胞内膜上一 种特殊的膜蛋白,因其可特异地与 β - 内酰胺类抗生 素共价结合作为 β - 内酰胺类抗生素的作用靶蛋白而

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得名 [27]。 β - 内酰胺类抗生素的主要作用机制是作用 于细菌菌体内的青霉素结合蛋白( PBPs ),抑制 细菌细胞壁合成。此蛋白发生结构变化, β - 内酰胺 类抗菌药物与之亲和力下降或不与其结合,不能有 效干扰细菌细胞壁的合成而产生耐药。碳青霉烯酶 抗生素是一类重要的非典型 β - 内酰胺类抗生素,它 可以通过孔道结合所有种类的青霉素结合蛋白,导 致细菌细胞的延长和溶解。几乎所有的细菌都含有 PBPs,但不同种属的细菌含有PBPs的数量、相对分 子质量、含量以及对 β - 内酰胺类药物的亲和力也不 尽相同 [27]。在耐碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌中我们 常见PBP2位点的缺失或数量下降,不排除其它青霉 素结合蛋白的改变导致碳青霉烯类抗生素的耐药, 这需要进一步研究。 3 外膜蛋白缺失或减少合并高产AmpC或ESBLs酶对 耐药肺炎克雷伯菌的影响 细菌产生耐药性的机制之一是抗菌药物渗透障 碍。对革兰阴性菌而言,外膜通透性对药物进出菌体 至关重要。外膜蛋白是膜上亲水性药物通过的重要蛋 白,β-内酰胺类抗菌药物需先通过外膜蛋白进入周质 间隙,后在与青霉素结合蛋白结合而发挥抗菌作用。 当相应的对β-内酰胺类抗生素的导入作用各不相同的 膜孔蛋白缺失或减少时,其导入的相应的药物就不能 进入菌体内,不能发挥杀菌作用,从而产生耐药性。 在肠杆菌科中外膜蛋白的缺失或数量的减少常伴有质 粒或染色体介导的β-内酰胺酶的高水平表达,这是细 菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制之一。在肺炎克 雷伯菌中我们就可见到外膜蛋白编码基因ompK35、 ompK36的改变伴高水平的AmpC、ESBLs等β-内酰胺 酶表达[28-29]。崔进等报道了耐碳青霉烯类的肺炎克雷 伯菌的主要机制为KPC-2的高携带率伴膜孔蛋白编码 基因 ompK35 、 ompK36 的高突变率 [30],李坤等报道 产DHA-1型β-内酰胺酶合并ompK35或ompK36膜孔蛋 白基因的缺失可引起肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗 生素高度耐药 [31]。此后大量的研究也进一步证明, ompK35、ompK36、ompK37是与肺炎克雷伯菌耐药 性有关的孔道蛋白。ompK35和ompK36在抗生素进入 细胞的过程中起着重要的作用,他们的缺失可导致细 菌对碳青霉烯类抗生素的敏感性降低。位于外膜狭小 孔道中且有休眠状态孔道蛋白之称的ompK37蛋白也 有举足轻重的作用,其表达上调,碳青霉烯抗生素有 效,表达下调甚至缺失可能导致对碳青霉烯类抗生素

的耐药[32]。 4 耐药肺炎克雷伯菌生物被膜研究 生物膜是指细菌吸附于生物材料和机体腔道 内,分泌脂蛋白、纤维蛋白、多糖基质等并将自身 包裹其中而形成的膜状物。最近研究发现,生物被 膜是肺炎克雷伯菌产生耐药性的重要机制之一,仅 氨苄西林和环丙沙星可透过肺炎克雷伯菌形成的生 物被膜 [33]。李乃静等 [34]报道生物被膜克雷伯菌产 β 内酰胺酶的能力明显高于浮游克雷伯菌,经亚胺培 南诱导后,生物被膜克雷伯菌产 β - 内酰胺酶的能力 进一步增强。对碳青霉烯类抗生素而言肺炎克雷伯 菌生物被膜耐药机制可能有:(1)在生物被膜环境 中,细菌表面改变,抗生素作用位点消失,或作用 位点存在,但抗生素无法作用。(2)生物被膜中细 菌分泌的碳氢化合物被膜和抗生素降解酶如 β - 内酰 胺酶合成,可阻止抗生素穿入[35]。(3)生物被膜中 的细菌由于营养限制导致低生长率,并以静止状态 长期存在,这使得仅杀伤分裂状态细菌的抗生素对 其难以发挥作用。(4)生物被膜还有可能因为接触 抗菌药浓度低,较浮游生长菌有更多机会被诱导产 生 β - 内酰胺酶而引起耐药 [35]。随着生物医学材料应 用逐渐广泛,尤其是重症监护病房气管插管和静脉 置管的增多,肺炎克雷伯菌形成生物膜来逃避抗菌 药物或机体免疫系统的杀灭作用不可忽视。但是, 因生物被膜的组成、形成机制和所使用的抗生素不 同,其耐药机制目前还没有一个明确的解释 [33],故 肺炎克雷伯菌的生物被膜耐碳青霉烯类抗菌药的机 制仍需进一步研究。 5 肺炎克雷伯菌主动外排系统 细菌细胞内膜常存在能量依赖性蛋白外排泵, 通过主动外排作用将药物从菌体排除,使达到作用靶 位的药量明显减少,不足以发挥杀菌或抑菌作用,如 果外排系统表达增多,则药物排除增多,菌内药物浓 度进一步降低,从而产生抗药性。任何细菌的耐药均 可能存在这种机制?目前在肺炎克雷伯菌中已发现耐 阿奇霉素、四环素、氯霉素、氟喹诺酮等抗菌药物的 AcrAB-TolC主动外排系统 [36],其表达水平决定了多 重耐药表型,如果该系统失活,则菌株即从多重耐 药(MDR)状态转变为敏感状态 [37]。章建立[38]、彭 少华[36]、刘军等也先后发现了决定该系统的结构基因 AcrAB、toiC存在于多重耐药的肺炎克雷伯菌中,在 耐药谱不同的肺炎克雷伯菌株及敏感野生株中也找到

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@@肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类的机制及其防治(1).pdf

本文将讨论肺炎克雷伯杆菌耐碳青霉烯类药物的机制...株对碳青霉烯类高度耐药的肺炎克雷伯杆 菌,并发现...李静.胡志东 肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶研究进展[...

ICU患者耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌医院感染危险因素分析....pdf

ICU患者耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌医院感染危险因素分析_蔡冰超 - 中华医院感染

肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制研究_图文.pdf

刘 瑛上 海交 通大学医学院附属新华医 院检 验科 临床 微生物室, 上海 200092 [摘要] 目的 探讨临床标本中分离 的耐 碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)的耐药...

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染患者的临床分析_论文.pdf

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染患者的临床分析 - 96 中国现代药物应用201

肠杆菌科细菌碳青霉烯类抗生素耐药机制研究进展_图文.ppt

肠杆菌科细菌碳青霉烯类抗生素耐药机制研究进展_药学...的菌株 肠杆菌科细菌碳青霉烯类抗生素 药的原因 ...粘质沙雷菌Sme-1~3,由染色体介导肺炎克雷伯菌中...

肺炎克雷伯菌研究进展_图文.pdf

各种抗菌药物的广泛使用, 导致肺炎克雷伯菌多重耐药...碳青霉烯酶等 " 内酰胺酶在药性中也发 3 挥重要...[ ]郭强忠, 何林, 唐曙明1 F N F F N 株...

2015)耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药机制研究_赵晓杰.pdf

2015)耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药机制研究_赵晓杰_药学_医药卫生_专业资料。...方法 收集并鉴定碳青霉烯类抗菌药物耐药肺炎克雷伯菌 4 肠杆菌 0株, 基因间...

156株耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌临床分布特点及其药物敏....doc

药物敏感性检测 [摘要] 目的 了解河南省商丘市第一人民医院 (以下简称“我院” )碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌 (CRKP)临床分布特点及其对临床常用抗菌药物的敏 ...

肺炎克雷伯菌的耐药现状_图文.ppt

赵鹤进、宋晓光 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的临床分布及其耐药性研究 实验与检验...烯肠杆菌科细菌主要为肺炎克 雷伯菌和大肠杆菌,且对临床使用的抗菌 药物高度...

关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术....doc

我国碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合 理现象,部分细菌对其耐药性...全 国细菌耐药监测网显示,2017 年全国碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌 的检出率...

耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌的耐药基因分析_论文.pdf

检出NDM阳性7株,其中肺炎克雷伯菌3株、大肠埃希菌4株, 郑州大学第一附属医院耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌的主要耐 药机制为携带KPC和NDM型碳青霉烯酶基因...

治耐药细菌感染的抗菌药物研究进展.pdf

活性的碳青霉烯类药物, 物对铜绿假单胞菌也具有强大的抗菌作用, 包括对 AmpC...对产 庆大霉素、 妥布霉 KPC 型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌, 素、 阿米卡星和...

产KPC酶肺炎克雷伯菌检测及耐药性研究.pdf

结论 由KPC酶介导的耐碳青霉烯类药物的肺炎克雷伯菌在临床分离 菌株中显著增加。KPC酶基因的出现是碳青霉烯类抗菌药物广泛应用引起的耐药基因突变,携带KPC酶的...

产NDM-1酶肺炎克雷伯菌的目前研究进展.pdf

产 晕阅酝 原员 酶肺炎克雷伯菌碳青霉烯类抗生素 道、 胃肠道, 是除...在目前抗菌药物大量运用的情况下, 基于选择压力 分离菌耐药性监测 ( 悦匀陨晕...

ICU耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染患者的预后分析.pdf

ICU耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染患者的预后分析 - 中华医院感染学杂志 21

2016年6 大耐药菌的抗菌药物选择.doc

日,中国细菌耐药监测协作组发布了 2015 年度《CHINET 中国细菌耐药性监测报告》...其他抗菌素耐药率在 30% 以上。其中产 ESBL 的肺炎克雷伯菌碳青霉烯类 ...

碳青霉烯类抗生素耐药菌的耐药机制_韩竹俊.pdf

碳青霉烯类抗生素耐药菌的耐药机制韩竹俊*, 丁正萍...然而新的 抗菌药物出现, 总是伴随着细菌耐药性的...株对亚胺培南耐药的肺炎克雷伯菌 A1500 进行研究,...