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药物的化学结构与生物活性的关系_图文

药物的化学结构 和生物活性的关 系
第一节 定义和范围

构效关系

(1)反映药物作用的特异 性 (2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)

structure-activity relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系

(3)由于靶点及药物-靶点 三维结构难于确证,所以 通过构效关系可间接阐 明,解析药效和毒性. (4)助于新药设计及合成

(1)反映药物作用的特异性 药效的产生:药物同机体的作用部位,即靶点发生 相互作用,产生药效 药物特异性:是指药物对疾病的某一生理,生化过 程有特定的作用,即要求药物仅与疾病治疗相关 的靶点产生结合 药物选择性:即要求药物对某种病理状态产生稳 定的功效.

物理作用

药物
化学作用(结构互补性)

靶点

构象改变

药效

量变 质变

H N O

S N O

O

(S) ( ) 依托唑啉 利尿药 (R) ( ) 依托唑啉 抗利尿药

?

(2)有助于解析,认识药物的 作用机理和作用方式

药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难

直接阐明药物-靶点 相互作用手段缺乏

间接手段:研究构效关系

吗啡及其衍生物的结构式
N N

COOC2H5 HO O 吗啡 N OH 哌替啶(苯基哌啶类) N CH2CH=C(CH3)2 O

N

美沙酮 (苯基氨基酮类)

HO 左啡诺(吗啡烃类)

HO 喷他左新(苯吗喃类)

例:吗啡
N

HO

O

OH

芳环:范德华力 N:体内形成正电,产生静电引力 哌啶:椅式构象,凸出

设想受体
平坦区域 阴离子部位 方向合适的空穴 个别现象不能解释

寻找无成瘾镇痛药

构象提出
促进了镇痛药的发展

70年代
揭示了吗啡作用机理 阿片受体和内源性镇痛物质发现

(3)由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证,所以通过构效关系可 间接阐明,解析药效和毒性.
OH X * R1 H N

*苯环和氨基相隔2个碳,作用最强
R2

*氨基取代显著影响α和β效应 *酚羟基使作用增强,作用时间缩 短

*R1为甲基,位阻增加,作用下降, 时间延长,毒性增大
*醇羟基:左旋体活性 > 右旋体

? ? ?

?

(4)助于新药设计及合成 药效团(pharmacophore) 药动团(kinetophore) 毒性基团(toxicophore)

第二节

药效团

Pharmacophore:是药物分子与受体结合产生药效作 用的最基本的结构单元在空间的分布 如何确定:用尽可能多的结构类似的化合物测定药理 活性,然后精确地分析结构~活性关系. 课堂讨论:确定药效团或建立构效关系,采用体外 测试生物活性还是体内测试来评价药效?为什么?

?

?

例: 1532年,秘鲁人咀嚼古 柯树叶止痛
N

O O

1860年,提取出可卡因
H

O O

1884年 作为局麻药用于临床
缺点:成瘾,水溶液不稳定,毒副作用(变态反应, 组织刺激性)

结构改造 寻找新药(结构降解) 确定药效团

甲醇
O N O O H
H N OH O

水解
OH

均无局麻作用

O

COOH

作用消失或下降
N

保留爱康宁 改变苯甲酸部分
分离

苯甲酸酯对局麻 具有重要作用
H

O O

爪哇古柯树

Tropacocaine 强麻醉作用

O N OH OH H

H N

简化

OCO COOCH3
H N OCO

α 优卡因

β优卡因

四氢吡咯环开环

具有局麻作用

爱康宁非活性必需

大量合成苯甲酸酯 类化合物

苯甲酸酯对局麻 具有重要作用

NH2 O O

NH2 O O
O

OH NH2 O

OH

苯佐卡因

奥索卡因

新奥索仿

溶解度小,不能注射
引入碱性胺側链(类似爱康宁中N)
NH2 N O O

Procaine

1904年上市,确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生

其他例子:
R1,R2,R3
O R2 R1 O N O N H R3

良好的脂溶性 pKa

分子形式

决定进入脑内药物量
苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 戊巴比妥 8.0 79.92

巴比妥类催眠药
巴比妥酸 pKa 4.12 未解离百分率 0.05

O C2H5 O N

H O N H

R1和R2基团碳总数为4~8, 具有很好脂水分配系数 N上引入甲基,酸性下降,脂溶性增加

苯巴比妥

以S代替O,脂溶性增加,起效快 R1,R2不易代谢,作用时间长

1,2位并入三氮唑环,活性增加
R3为长链烃基, 作用延长

R3 N N

O R2

七元亚胺内酰胺环是 活性必需的

R1

R4

吸电基使活性增加

吸电基使活性增加

N N

O
N

N N

CL

地西泮

阿普唑仑
CL N

γ氨基丁酸受体

GABA受体--调节素(MOD)蛋白激酶--氯离子通道

苯二氮卓受体
课堂讨论:地西泮是受体激动剂还是拮抗剂?

GABA-调节素阻拦苯二氮卓受体和GABA受 体的连接部位,移去调节素,GABA受体连 接神经递质GABA,导致氯离子通道开放, 突触后膜超极化,产生神经抑制作用.当地 西泮与受体节后后,产生激动作用,可移走 调节素.

OCH2CHCH2NHCH(CH3)2

NHR Y O OH
O N

OH

普萘洛尔

OCH2CHCH2NHC(CH3)3 OH N S N

β 肾上腺能拮抗剂

噻吗洛尔

苯环可以被其他芳环,芳杂环,脂肪不饱和杂环取代 以叔丁基和异丙基取代活性最高,烷基碳原子数少于 3或N双取代,活性下降 S构型活性>R构型 O被S,CH2,NCH3取代,活性下降

?

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?
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作业:查找最近3年内研究开发的新型结构类型的药物,总结他 们的发展过程(包括先导化合物是如何确定的?药效团是如何 揭示的?构效关系如何?未来展望? (1)治疗与烧伤,烫伤有关的药物 (2)作用于端粒酶(telomerase)的药物 (3)作用于G-四链体(G-quadruplex)药物 (4)抗感染药物 (5)降糖药 (6)抗病毒药


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