制药工程 授课人 王爱东 wad0103@hsu.edu.cn
Organic Reactions for Drug Synthesis
第二章
烃化反应
Hydrocarbylation Reaction
Hydrocarbylation Reaction
? 定义:用烃基取代有机分子中的氢原子,包括在某些 官能团(羟基、氨基、巯基)或碳架上氢原子均称为 烃化反应。 ? 烃基: 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香 ? 分类 ? 1)按形成键的形式分类
C-OH(醇或酚羟基) 变为-OR醚 C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 C-C
2)按反应历程分类 SN1 SN2 E1 R
概述
(3)按反应物分类 卤代烷 : RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烃 环氧烷:发生羟乙基化
O HO S OH O RO
O S OR O Ar
O S OR O
O
CH2N2:很好的重氮化试剂
应 用
丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
O NH2 C-O-CH-CH2N(C2H5)2
普鲁卡因
O n-C4H9-HN C-O-CH-CH2N(C2H5)2
丁卡因
学习重点
? 氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应 用范围 ? 氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应 用范围 ? 伯胺的制备方法 ? 芳烃的C-烃化(F-C反应)历程、特点及影响因素 ? 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应 历程及影响因素
第一节氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 芳基磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化
一 醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂:
通式
ROH + RO + B R' X RO R-O-R' + H
Williamson 醚合成方法
ROH + R' X B R-O-R' + HX
结论:醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
1 卤代烷为烃化剂反应机理: ? 反应机理:SN1
慢
R-X R + R'OH
R + X
决定反应速率 快 R-O-R' H R-O-R'
消旋产物
+ H
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
反应机理:SN1
例如
OH O HO HO OH OMe OCPh3
Ph3CCl/Et2O/DMAP/DMF
O HO HO OH OMe
r.t. 12h
糖化学中保护糖环-6位羟基的方法
Cl
SbF5/SO2ClF -70℃
tBuOH/iPr2NEt
O
-80-0℃ t-BuOBu-t
t-BuCl
100%
N
N N
N N
N
吡嗪 pyrazine
嘧啶 pyrimidine
哒嗪 pyridazine
1 卤代烷为烃化剂:醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
? 反应机理:SN2
R
R'O
+
R-CH2-X
R'O H
C H
X
R'O-CH2R + 构型翻转
X
从 X的 背 面 进 攻
?伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目 的增加越趋向SN1
?
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
? 影响因素 a RX的影响
i) 当R相同C-X极化度 活性 (∵卤素的电负性)
活性:RI>RBr>RCl>RF 成本:RI>RBr>RCl
一 醇的O-烃化
ii)当X相同时
第一节 氧原子上的烃化反应
? 影响因素 a RX的影响
卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX
Cl OEt NaOH 非那西丁中间体 NO 2
+ EtOH
NO2
当卤代烃为叔卤代烃时,不能在强碱下反应, 易消除HX,可在中性或弱碱性下反应。 CH3 CH3 C
B
CH2
+
CH3 -C
CH3
CH3
一 醇的O-烃化
? 影响因素 b 醇的影响
第一节 氧原子上的烃化反应
活性低的醇,可先制成其钠盐,再反应
CH3ONa + ClCH2COOMe
EtOTl R'X CH3CN
苯
CH3OH/pH=8 64 ℃
CH3OCH2COOMe
改进得Williamson醚合成法:将醇制成醇铊,再进行烃化 R-OH
C6H6
ROTl
R-O-R'
PhCH2CH2OCH2Ph CH3CN
CH3OCH2CH2OH + EtOTl
CH3OCH2CH2OTl
CH3OCH2CH2OCH2Ph
一 醇的O-烃化
? 影响因素 c 催化剂
催化剂:
醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH
第一节 氧原子上的烃化反应
d 溶剂影响
有机碱 : 六甲基磷酰胺(HMPA)、 N,N-二甲基苯 胺(DMA)、
溶剂:
过量醇 (即是溶质又是溶剂)
非质子溶剂: 苯、 甲苯(Tol)、 二甲苯(xylene)、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂: ROX有助于R-CH2X 解离,但是RO-易 发生溶剂化, 因此通常不用质子性溶剂
一 醇的O-烃化
? 副反应
(H3C)3 CX
第一节 氧原子上的烃化反应
a 消除反应
B-
(H3C)3 C+
CH3
CH3 C CH2 CH3
C2H5 B B: (CH3)3 COH + C2H5X
欲制备:
H3C C H3C A
O
A:
(CH3)3CX+C2H5OH
一 醇的O-烃化
第一节 氧原子上的烃化反应
CH3
欲制备:
Ph Ph
CH
A
O B
CH2CH2N
CH3
A B
Ph Ph Ph Ph
CH-Br + HOCH2CH2 N
CH3 CH3
Xy1
△
产物
CH OH + ClCH2CH2N(CH3)2
Xy1
△
产物
一 醇的O-烃化
? 副反应 a 消除反应
第一节 氧原子上的烃化反应
H3C
欲制备
CH3 H
CH O A B
C2 H5
A: C6H5 C* + C2H5 OH
消旋体
B:
CH OH + C2H5 Br CH3
活性强
一 醇的O-烃化
第一节 氧原子上的烃化反应
(CH3)2 SO4 ,
R O R O S
(C2H5)2 SO4,
O O
SO3R ,
O O S O
H3C
SO3R 很好的离去基团
R
: TsO
制备方法: 1 2CH3 OH+H 2SO 4 SO 3Cl
NaOH
(CH 3)2SO4+2H 2O SO3 CH 3 + NaCl + H2O CH 3
2 CH3
+ CH3OH
一 醇的O-烃化
第一节 氧原子上的烃化反应
注意事项:
① 磺酸酯只用于甲基化和乙基化,且只有R基参与反应,磺酸酯应用广,但磺酸为强酸,三废污染 (C2H5)2SO4 96℃/15mmHg ② Me2SO4 bp 188℃ ③ pH=8~9 遇酸或碱会分解 ④ 收率较高,成本适中,沸点高,反应温度较高 NaOH 滴加 ⑤ (CH3)2SO4 ROH + (CH3)2SO4滴 加 防止水解 NaOH ROH + ⑥ 硫酸酯活性高于磺酸酯
例
CH2OH CHO CH3 CH O CH3
2
TsOC 18H27/KOH Tol
CH2OC18H27 CHO CH3 CH3 CH2O
EtOH/HCl CH2OC18H27
△ CHOH CH2OH
甘油+丙酮
一 醇的O-烃化
第一节 氧原子上的烃化反应
ROCH2CH2 OH
O ? 3 环氧乙烷类作烃化剂(羟乙基化反应) R H
?
ROH + H C 反应机理:a 酸催化C
H
? ?
R为供电子基或苯,在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物
a
H O
C
R H
O
C
H+ C
H H R H C
H O
b C
H H
C
Na H
H
R H
a b
R H
C CH2-OH
+
Nu
OH
+
RCH-CH2
一 醇的O-烃化
第一节 氧原子上的烃化反应
3 环氧乙烷类作烃化剂(羟乙基化反应)
?
反应机理:b 碱催化
? SN2 双分子亲核取代,开环单一,立体位阻原因为主, 反应发生在取代较少的碳原子上
R'O R-CH-CH2
O O
R-CH-CH
OR'
RCHCH2 OR'
O
R'OH RCHCH2OR' +
OH
R'O
一 醇的O-烃化
第一节 氧原子上的烃化反应
3 环氧乙烷类作烃化剂(羟乙基化反应)
? 实例
H2SO4 ref 5h
PHCHCH2OCH3
OH
+
PhCHCH2OH OCH3 90%
Ph-CH-CH2 + CH3 OH
O
10% +
CH3ONa PHCHCH OCH 2 3 ref 5h
OH
PH-CHCH2OH
OCH3
O
CH3OH/H+
75%
OH OCH3
25%
△
80%
Ph-CH-CH2 + EtOH
O
NaOH
CH3CHCH2OEt OH 80%
一 醇的O-烃化
?
第一节 氧原子上的烃化反应
3 环氧乙烷类作烃化剂(羟乙基化反应)
环 氧 乙 烷 在 催 化 剂 如 四 氯 化 锡 及 少 量 水 存 在 下 ,聚 合 成 聚 乙 二 醇 ,聚 乙 二 醇 是 水溶性产品 少量 H O 2 HO(CH CH O)nH CH SnCl4 nH C
2 2 2 2
O
R ONa n H2C O 聚乙二醇烷基苯醚 CH2 R O(CH2CH2O)nH
O
CH2OCOC17H33 OH
O
O KOH H2O Hm(OH2CH2C)O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)pH
HO HO
O(CH2CH2O)nH
4 烯烃作为烃化剂
R-OH + CH2=CH-R 烯 烃 反 位 的 R为 吸 电 子 基
醇对烯烃双键进攻,加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在, 反应不易进行;只有当双键两端连有吸电子基,才能反应。
? ?
吸电子基: 实例:
O C -CN O -COOR'
NaOH
-COOH
H3C O
C3H7OH + CH3CH=CHCH
NaOCH3
C3H7OCHCH2-CH
45%
CH3OH+CH2=CHCN
90℃ 1h
HO
CH3OCH2CH2CN
HO O
HO
OH
CH2=CHCN ZnCl2
OCH2CH2CN
H+ 水解
-CN -COOH
O 环合
5
醇作为烃化剂
6 其它烃化剂
H3PO4 TsOH HCl气体
醇:通常加酸作为催化剂,如 H2SO4
TsOH HOCH2CH2 CHCH2OH OH
CN CH Cl C O
OH O
△
88%
CN
n-C4H9OH/H 2SO4
甲苯 回流
Cl
C
C
C2H5
C2H5
OC4H9
其它烃化剂:
CF3SO2OR
-SO3R
R3OBF4
用来烃化位阻醇
二 酚的 O-烃化
1卤代烃、烯烃、硫酸酯
特点:酚酸性大于醇,所以活性比醇大,醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂
? 卤代烃
OH
OEt
EtBr/NaOH
CONH 2
CONH 2
?
HO
烯烃
OH
+ CH2=CH-CN
?
HO
OCH2CH2CN
硫酸酯
CHO Me2SO4 OH NaOH
(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4两 个 烃 基 只 有 一 个 烃 基 反 应
H3CO
H3CO
CHO
MeO
二 酚的 O-烃化
2其它烃化剂
(1)CH2N2 活性甲基化试剂
用于酚和羧酸的烃化,产生N2气,无其它副反应, 后处理简单室温或低于室温反应,加热易爆炸
OH
OCH3
+
OH OH
H2C N N
OMe
Et2O
OMe OH 过 量 CH2N2 OMe
2mol CH2N2 COOH COOMe
COOMe
二 酚的 O-烃化
2其它烃化剂
(2)ROH /DCC DCC用于醇酚偶联,形成酚醚
N C N
DCC
PhOH+PhCH2OH
100℃
PhOCH2Ph+H2O
三 多元酚的选择性烃化
例
O HO HO OH 2CH2N2 RT O H3CO HO O O OCH3
分子内氢键在较温和条件下不易被破坏
OCH3 OH OH OH OCH2Ph OH PhCH2Cl/K2CO3 氯苄保护羟基 COOMe COOMe COOMe OH
CH3I
OH
OH
第二节氮原子上的烃化反应 ? 一、氨及脂肪胺的N-烃化
1、伯胺的制备 2、仲胺的制备 3、叔胺的制备
? 二、芳香胺基杂环胺的N-烃化
1、N-烷基及N,N’-双烷基芳香胺的制备 2、芳香胺的制备 3、杂环胺的N-烃化
? 三、氨基的保护
第二节氮原子上的烃化反应
一、氨及脂肪胺的N-烃化
与卤代烃反应机理:
NH3
RX+NH3 RX+RNH2 RX+R2NH RX+R3N
H3N
C
X
NH3
RNH3X R2NH+NH4X
RNH2+NH4X
R2NH2X
NH3
R3NHX R4NX
R3N+NH4X
一、氨及脂肪胺的N-烃化
第二节氮原子上的烃化反应
影响因素:
a) 物料配比
Cl + 2NH3
NH2 + NH4Cl
理 论 上 1:2 (实 际 1:5~6)
b) 溶剂水
c)RX
醇 苯 甲 苯 环 己 烷 DMF
NH4Cl NH4NO3 NH4Ac
R相 同 时 RI>RBr>RCl>RF 一般RBr、 RCl加 入 RI发 生 分 子 的 卤 素 置 换
一、氨及脂肪胺的N-烃化
第二节氮原子上的烃化反应
NH3(过量)+RX RNH2
O NH O NHR KOH N-K O O C C O O NH NH
1 伯胺的制备
Gabriel反应
O
O O
NH3 +
O
O RX N-R O
NH2NH 2 H2O
N NH O
+ RNH2
HCl H2 O 封管加热
C C O
OH + OH
RNH 2
应用范围较广,除少数活性较差的卤代芳烃之外, 适于各种带伯卤代烃的取代基
一、氨及脂肪胺的N-烃化
第二节氮原子上的烃化反应
2 ) Gabriel反应
O C NR + BrCH2CH2Br C O HCl H2O H2NCH2CH2NH2
O
O
C C NCH2CH2N C C O O
一、氨及脂肪胺的N-烃化
第二节氮原子上的烃化反应
3) 改良的 Gabriel反应
(CF3 SO2)2 O+PhCH2NH2 NaOH
CH2Cl2
PhCH2 NHSO2CF3
TEA三 乙 胺
n-C7H15
PhCH2 NSO2 CF3 C7 H15 -n
NaH/DMF 100℃ 3h
PhCH=N-C7H15-n
10%HCl/THF △ 3h
n-C7H15NH2
一、氨及脂肪胺的N-烃化
第二节氮原子上的烃化反应
4) Delepine反应
N N N N + RX N N
N N RX
环六亚甲基四胺(乌洛托品)
氯霉素中间体的合成 书 上 72页
一、氨及脂肪胺的N-烃化
第二节氮原子上的烃化反应
5) 还原烃化
O O OH R
R-CH R'
NH3
H2
R
C H R'
NH3
C H R'
NH2
R-CH-NH2
H
R'
H
-H2O
R
C=NH
R-CH-NH2
H
R' H
R'
醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应,氮上引入烷 基的反应
一、氨及脂肪胺的N-烃化
第二节氮原子上的烃化反应
H2
RCH=NH+RCHNH2
R-C-NHCH3R NH2
(RCH3)2NH+NH2
(RCH3 )2NH+RCH=NH
(RCH3)2NCH-R NH2
H2
(RCH3 )3N+NH3
特 点
(1)催化剂
Na/EtOH Na-Hg/EtOH 常 用 HCOOH H 2/Ni Zn-Hg/HCl 金 属 复 氢 化 合 物 LiAlH4 NaBH 4
(2)N上引入的碳数与醛酮的碳数一致 (3)低级脂肪醛与NH3 在H2/Ni条件下,得混合物(当C>4,得伯胺,因为位阻的影响 (4)反应活性:醛>酮 脂肪族>芳香族 无立体位阻>有立体位阻
一、氨及脂肪胺的N-烃化
举例
第二节氮原子上的烃化反应
H2/Raney Ni
NH3 +PhCHO
O C CH3
C2H5OH
PhCH2NH2+(PhCH2)2NH
HCOOH C-CH3 NH2
+
NH3
一、氨及脂肪胺的N-烃化
第二节氮原子上的烃化反应
2 仲胺的制备 1) 仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺
H 3C H 3C
CHI + NH3
H3C
CH NH H 3C 2
2) 还原烃化(芳香醛效果好)
当芳香醛与氨的摩尔比为2:1时,以兰尼镍为还原剂主要的仲胺
CHO H2/R Ni Me CH2 NH Me CH2 CH2NH2
NH3
+ 2
Me
+
Me
85%
4%
一、氨及脂肪胺的N-烃化
第二节氮原子上的烃化反应
3 叔胺的制备
1) 仲胺与卤代烃作用
(n-Pr)2NH+H2C=CHCN (n-Pr)2NHCH2CH2CN
2
NH + n-BuBr
Li 2
N-Br-n + LiBr
2) 仲胺+1mol醛或酮还原烃化 伯胺+2mol醛或酮还原烃化
CONH2
HCHO/CH3 OH
N H
O H2 N C
N
Ni/H2
CH3
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳环上的烃化反应 (付-克反应) 1 反应式
AlCl3
RX+ArH
Ar-R
? RX: 烷基卤代烃,环烷基卤代烃 ? 芳环: 苯环,芳杂环 ? 催化剂: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
2 反应机理 :C+ 离子对芳环的亲电进攻
CH3 H3C C Cl + AlCl3 CH3 CH 3 H3C C AlCl4 CH 3 CH3 H3C C + AlCl4 CH3
H
CH(CH 3)2 AlCl4
C(CH 3)3 +HX+AlCl3
第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
3 影响因素
(1) RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂)
? a 当R相同时: RF>RCl>RBr>RI 一般来说, 卤代芳烃不反应 ? b 当X相同时 RCH=CH2X≈ PhCH2X>(CH3)3X> R2CHX>RCH2X>CH3X
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
(2) 芳烃的结构
? a 有供电基取代的芳烃>无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应,但要考虑立体位阻 ? b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团,不 发生付-克反应, 可作为反应溶剂,但连有供电子 OCH3 基后可发生F-C反应 可被 烃 化 NO2
(3) 含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应
因为 NH2 +AlCl3 NH2 AlCl3
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
(4) 催化剂
a
活 性 顺 序 AlCl3>FeCl3 >SnCl4>BF3 >ZnCl2 HF>H2SO4>H3PO4 根 据 RX种 类 ,ArH结 构 ,选 择 Cat用 量 如 PhCH2Cl,ZnCl2少 量 ;CH3X、 AlCl3用 量 大 5-10%
b 最 常 用 ,但 并 不 是 万 能 的 ,不 能 用 于 Ph-OH烃 化 ArOH+AlCl3 ArOAlCl2 +HCl
c 烯 烃 和 醇 的 烃 化 剂 ,一 般 用 酸 (质 子 酸 )作 催 化 剂
RCH2OH H+ RCH2OH2 H+ CH3CHCH3 -H2O R-CH2
CH2=CH-CH3
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
(5) 溶剂
a 当 芳 烃 为 液 体 时 ,可 过 量 作 为 溶 剂 ,如 苯 b 非 极 性 溶 剂 : CS2,CCl4,四 氯 乙 烷 等
c 中等级性溶剂二氯乙烷,四氯乙烷等
d 硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
4 副反应
(1) 当烃基的碳原子数> 3时, 发生异构化反应, 温度升高, 异构化比例增加
CH2CH2CH3 CH2(CH3)2
+ CH3CH2CH2Cl
AlCl3
-6℃ 5h + 3 35℃ 5h 2 : : 2 3
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
(2) 间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了正常 的邻、对位产物,还常有相当比例的间位产物。 通常,较强烈的条件,即强催化剂,较长时间,较高反应 温度,生成不正常的间位产物。 所以傅-克反应时间不宜过长,AlCl3用量不宜过大。
H3C CH3Cl/AlCl3 CH3
0℃ △
CH3
重排
CH3
CH3Cl/AlCl3
100℃
H3C
CH3
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
举例
+
O
CH3Cl/AlCl3
CH2CH2OH KOH △ 140℃
CH=CH2
6℃
AlCl3
+
C H
CH COOH
CHCH2 COOH
3
+ CCl4
AlCl3
NaOH
C-Cl
80℃ 2h
EtOH
C-OH
第三节 碳原子上的烃化反应
二、羰基化合物α-位C烃化
1 活泼亚甲基化合物的C-烃化
H 2C X Y X, Y为 吸 电 子 基 O
吸 电 子 能 力 : -NO2 > -CR> RSO2-> - CN> -COOR> Ph 反应机理:
COOEt O
B CH
C OEt C OEt
CH2
+ BH
COOEt
O
O C OEt
O
HC
? ? R-X
C OEt
R-HC
C
O
OOEt
C
O
OEt
第三节 碳原子上的烃化反应
二、羰基化合物α-位C烃化
1 活泼亚甲基化合物的C-烃化
影响因素:
(1)碱和溶剂的选择 a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性,常用醇钠、醇钾
碱性:t-BuOK> i-PrONa> EtONa >CH3ONa
b 如醇钠为催化剂,则选醇为溶剂,对于在醇中难于烃化的活性亚甲基 化合物,可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠,生成烯 醇盐再烃化
第三节 碳原子上的烃化反应
二、羰基化合物α-位C烃化
1 活泼亚甲基化合物的C-烃化
(2)引入烃基的顺序 a 当R=R‘时,分步进行 COOEt =1: 1: 1 蒸出生成醇,再加入 RX:B:H2C COOEt b 当R≠R‘时, 当R、R‘ 为伯卤代烷,先大再小 当R、R‘ 为仲卤代烷,先伯后仲 当R、R' 为仲卤代烷,收率低,一般选用活性高的亚甲基化合物
见教材p89页例子
第三节 碳原子上的烃化反应
二、羰基化合物α-位C烃化
1 活泼亚甲基化合物的C-烃化 (3) 副反应 a 脱卤化氢的副反应
HC
COOEt COOEt
Br COOEt
+
HC
COOEt
+
b 脱烷氧羰基的副反应 当换成苯基时,反应更易发生
Ph2C C OEt COOEt O OEt O
Ph2CCOOEt+ EtOCOEt
c 生成醚的副反应
RONa + R'X
所以反应不易使用过量的R’X
ROR' + NaX
第三节 碳原子上的烃化反应
二、羰基化合物α-位C烃化
2
醛酮以及羧酸衍生物α -C烃化
O O X Y
? (1)反应式
-C CHR
O
活 性 小 于 -C C
活泼亚甲基化合物
-C CH
? (2)机理
O
B: O -C C
O O
R-X
O
-C C
R
O
? (3)影响因素
-C CH
B:
R-X
-C C
-C C
-C C
R
+ HX
碱 : 三 苯 甲 基 钠 (锂 )Ph3CNa, 丁 基 锂 NaH、 NaNH 2 二 异 丙 基 氨 基 锂 (i-Pr)2NLi 环己基异丙基氨基锂 NLi(i-Pr)2
第三节 碳原子上的烃化反应
二、羰基化合物α-位C烃化
a RX b 羰基化合物 i 醛的α-C烃化少见,易发生Aldol缩合反应,但可采用烯胺 法 ii 酯的α-C烃化采用强碱,较弱的碱会发生Claisen缩合副反 应 iii 不对称酮的α -烃化
第三节 碳原子上的烃化反应
二、羰基化合物α-位C烃化
O R2 CHCCH2R' B: O R''X OLi R2CHC CH R' O R2-CCCH2 R' R' ' R''X O R2CHC CH
R '' R'
B:
B
R2CH=C CH3 R'
A
B为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取H速度,碱中H位阻小 原因:碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件:非质子溶剂、强碱、酮不过量 A为热力学控制产物 原因:生成多取代烯醇热稳定,双键的稳定性随取代基的增加而增加 条件:质子溶剂(有利于两中间产物通过质子交换 平衡产物转换)\ 或酮过量或采用较弱的碱B
Michael Addition / Conjugate Addition
第三节 碳原子上的烃化反应
二、羰基化合物α-位C烃化
O H3C Ph3CLi/MeOCH2CH2OMe r.t. 0.5h或 1h H3C O
O
+ 28% 94%
H3C
动力学控制: 热 力 学 控 制 (酮 略 过 量 ):
72% 6%
NaNH2 PhCH2CN
MeI
PhCHCN
PhCHCN Me
二、羰基化合物α-位C烃化
第三节 碳原子上的烃化反应
3 烯胺的烃化
(1)结构
R2' N C R' '
CR2'''
(2)制备:醛、酮+胺缩合
(3)性质
R'' N 2
R' C R H2O O R' R C C R' R ''' C R2'
+ R'''-X
R 2N
C
C
R '''
X
R R'
?
羰基α-C、β-C烯胺烃化
二、羰基化合物α-位C烃化
第三节 碳原子上的烃化反应
3 烯胺的烃化
(4)影响因素
N H O N H N
优点: ①操作简单,原料易得,收率较高 ②尤其适用于醛的α -C烃化,用酸做催化剂,避免Aldol缩合 ③无多烃化产物,只有单烃化产物 ④不对称酮进行烃化时,取代产物发生在取代较少的c上
Na 脱水剂: 2CO3 K2CO3 TsOH 时 用苯带水
第三节 碳原子上的烃化反应
O
N H
N
1)CH2=CHCH2Br 2)H2O
O CH2CH=CH2
O CH3
+
N H
N CH3
+
N
CH3
90%
10%
作业
1、用反应式举出8种醇、酚 羟基的保护基 2、什么是相转移催化剂,举 例说明
Phase-Transfer Catalysis
Aliquat 336 and Phase-Transfer Catalysis
insoluble in organic phase
complex – soluble in organic phase
octyl groups are hydrophobic!
Aliquat 336
Reactant
Reactant
Product
Aliquat 336
octyl groups are hydrophobic!
Check
O
N H
N
1)CH2=CHCH2Br 2)H2O
O CH2CH=CH2
O CH3
+
N H
N CH3
+
N
CH3
90%
10%
CHECK
OH O HO HO 2CH2N2 RT O H3CO HO O O
OCH3
O C NR + BrCH2CH2Br C O HCl H2O H2NCH2CH2NH2
O
O
C C NCH2CH2N C C O O