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药物合成反应-第二章 烃化反应_图文

制药工程 授课人 王爱东 wad0103@hsu.edu.cn

Organic Reactions for Drug Synthesis

第二章

烃化反应

Hydrocarbylation Reaction

Hydrocarbylation Reaction
? 定义:用烃基取代有机分子中的氢原子,包括在某些 官能团(羟基、氨基、巯基)或碳架上氢原子均称为 烃化反应。 ? 烃基: 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香 ? 分类 ? 1)按形成键的形式分类
C-OH(醇或酚羟基) 变为-OR醚 C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 C-C

2)按反应历程分类 SN1 SN2 E1 R

概述

(3)按反应物分类 卤代烷 : RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烃 环氧烷:发生羟乙基化

O HO S OH O RO

O S OR O Ar

O S OR O

O

CH2N2:很好的重氮化试剂

应 用
丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
O NH2 C-O-CH-CH2N(C2H5)2

普鲁卡因
O n-C4H9-HN C-O-CH-CH2N(C2H5)2

丁卡因

学习重点
? 氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应 用范围 ? 氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应 用范围 ? 伯胺的制备方法 ? 芳烃的C-烃化(F-C反应)历程、特点及影响因素 ? 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应 历程及影响因素

第一节氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 芳基磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化

一 醇的O-烃化

1 卤代烷为烃化剂:
通式
ROH + RO + B R' X RO R-O-R' + H

Williamson 醚合成方法
ROH + R' X B R-O-R' + HX

结论:醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

1 卤代烷为烃化剂反应机理: ? 反应机理:SN1


R-X R + R'OH

R + X

决定反应速率 快 R-O-R' H R-O-R'
消旋产物

+ H

叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程

反应机理:SN1
例如
OH O HO HO OH OMe OCPh3

Ph3CCl/Et2O/DMAP/DMF

O HO HO OH OMe

r.t. 12h

糖化学中保护糖环-6位羟基的方法
Cl

SbF5/SO2ClF -70℃

tBuOH/iPr2NEt
O

-80-0℃ t-BuOBu-t

t-BuCl

100%

N

N N

N N

N

吡嗪 pyrazine

嘧啶 pyrimidine

哒嗪 pyridazine

1 卤代烷为烃化剂:醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

? 反应机理:SN2
R

R'O

+

R-CH2-X

R'O H

C H

X

R'O-CH2R + 构型翻转

X

从 X的 背 面 进 攻

?伯卤代烷RCH2X按SN2历程

随着与X相连的C的取代基数目 的增加越趋向SN1
?

第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化

? 影响因素 a RX的影响
i) 当R相同C-X极化度 活性 (∵卤素的电负性)

活性:RI>RBr>RCl>RF 成本:RI>RBr>RCl

一 醇的O-烃化
ii)当X相同时

第一节 氧原子上的烃化反应

? 影响因素 a RX的影响
卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX
Cl OEt NaOH 非那西丁中间体 NO 2

+ EtOH
NO2

当卤代烃为叔卤代烃时,不能在强碱下反应, 易消除HX,可在中性或弱碱性下反应。 CH3 CH3 C

B

CH2

+

CH3 -C
CH3

CH3

一 醇的O-烃化
? 影响因素 b 醇的影响

第一节 氧原子上的烃化反应

活性低的醇,可先制成其钠盐,再反应

CH3ONa + ClCH2COOMe
EtOTl R'X CH3CN


CH3OH/pH=8 64 ℃

CH3OCH2COOMe

改进得Williamson醚合成法:将醇制成醇铊,再进行烃化 R-OH
C6H6

ROTl

R-O-R'
PhCH2CH2OCH2Ph CH3CN

CH3OCH2CH2OH + EtOTl

CH3OCH2CH2OTl

CH3OCH2CH2OCH2Ph

一 醇的O-烃化
? 影响因素 c 催化剂
催化剂:
醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH

第一节 氧原子上的烃化反应

d 溶剂影响

有机碱 : 六甲基磷酰胺(HMPA)、 N,N-二甲基苯 胺(DMA)、

溶剂:

过量醇 (即是溶质又是溶剂)

非质子溶剂: 苯、 甲苯(Tol)、 二甲苯(xylene)、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂: ROX有助于R-CH2X 解离,但是RO-易 发生溶剂化, 因此通常不用质子性溶剂

一 醇的O-烃化
? 副反应
(H3C)3 CX

第一节 氧原子上的烃化反应

a 消除反应
B-

(H3C)3 C+
CH3

CH3 C CH2 CH3
C2H5 B B: (CH3)3 COH + C2H5X

欲制备:

H3C C H3C A

O

A:

(CH3)3CX+C2H5OH

一 醇的O-烃化

第一节 氧原子上的烃化反应
CH3

欲制备:

Ph Ph

CH
A

O B

CH2CH2N

CH3

A B

Ph Ph Ph Ph

CH-Br + HOCH2CH2 N

CH3 CH3

Xy1


产物

CH OH + ClCH2CH2N(CH3)2

Xy1


产物

一 醇的O-烃化
? 副反应 a 消除反应

第一节 氧原子上的烃化反应

H3C

欲制备
CH3 H

CH O A B

C2 H5

A: C6H5 C* + C2H5 OH
消旋体

B:

CH OH + C2H5 Br CH3
活性强

一 醇的O-烃化

第一节 氧原子上的烃化反应

(CH3)2 SO4 ,
R O R O S

(C2H5)2 SO4,
O O

SO3R ,
O O S O

H3C

SO3R 很好的离去基团

R

: TsO

制备方法: 1 2CH3 OH+H 2SO 4 SO 3Cl
NaOH

(CH 3)2SO4+2H 2O SO3 CH 3 + NaCl + H2O CH 3

2 CH3

+ CH3OH

一 醇的O-烃化

第一节 氧原子上的烃化反应

注意事项:
① 磺酸酯只用于甲基化和乙基化,且只有R基参与反应,磺酸酯应用广,但磺酸为强酸,三废污染 (C2H5)2SO4 96℃/15mmHg ② Me2SO4 bp 188℃ ③ pH=8~9 遇酸或碱会分解 ④ 收率较高,成本适中,沸点高,反应温度较高 NaOH 滴加 ⑤ (CH3)2SO4 ROH + (CH3)2SO4滴 加 防止水解 NaOH ROH + ⑥ 硫酸酯活性高于磺酸酯



CH2OH CHO CH3 CH O CH3
2

TsOC 18H27/KOH Tol

CH2OC18H27 CHO CH3 CH3 CH2O

EtOH/HCl CH2OC18H27
△ CHOH CH2OH

甘油+丙酮

一 醇的O-烃化

第一节 氧原子上的烃化反应
ROCH2CH2 OH

O ? 3 环氧乙烷类作烃化剂(羟乙基化反应) R H

?

ROH + H C 反应机理:a 酸催化C

H

? ?

R为供电子基或苯,在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物
a
H O
C

R H

O
C

H+ C
H H R H C

H O

b C
H H

C

Na H
H

R H

a b

R H

C CH2-OH

+

Nu

OH

+

RCH-CH2

一 醇的O-烃化

第一节 氧原子上的烃化反应

3 环氧乙烷类作烃化剂(羟乙基化反应)
?

反应机理:b 碱催化

? SN2 双分子亲核取代,开环单一,立体位阻原因为主, 反应发生在取代较少的碳原子上
R'O R-CH-CH2
O O

R-CH-CH

OR'

RCHCH2 OR'
O

R'OH RCHCH2OR' +
OH

R'O

一 醇的O-烃化

第一节 氧原子上的烃化反应

3 环氧乙烷类作烃化剂(羟乙基化反应)
? 实例

H2SO4 ref 5h

PHCHCH2OCH3
OH

+

PhCHCH2OH OCH3 90%

Ph-CH-CH2 + CH3 OH
O

10% +

CH3ONa PHCHCH OCH 2 3 ref 5h
OH

PH-CHCH2OH
OCH3

O

CH3OH/H+

75%
OH OCH3

25%



80%

Ph-CH-CH2 + EtOH
O

NaOH

CH3CHCH2OEt OH 80%

一 醇的O-烃化
?

第一节 氧原子上的烃化反应

3 环氧乙烷类作烃化剂(羟乙基化反应)

环 氧 乙 烷 在 催 化 剂 如 四 氯 化 锡 及 少 量 水 存 在 下 ,聚 合 成 聚 乙 二 醇 ,聚 乙 二 醇 是 水溶性产品 少量 H O 2 HO(CH CH O)nH CH SnCl4 nH C
2 2 2 2

O
R ONa n H2C O 聚乙二醇烷基苯醚 CH2 R O(CH2CH2O)nH

O

CH2OCOC17H33 OH

O

O KOH H2O Hm(OH2CH2C)O

CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)pH

HO HO

O(CH2CH2O)nH

4 烯烃作为烃化剂
R-OH + CH2=CH-R 烯 烃 反 位 的 R为 吸 电 子 基
醇对烯烃双键进攻,加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在, 反应不易进行;只有当双键两端连有吸电子基,才能反应。
? ?

吸电子基: 实例:

O C -CN O -COOR'
NaOH

-COOH
H3C O

C3H7OH + CH3CH=CHCH
NaOCH3

C3H7OCHCH2-CH

45%

CH3OH+CH2=CHCN

90℃ 1h
HO

CH3OCH2CH2CN
HO O

HO

OH

CH2=CHCN ZnCl2

OCH2CH2CN

H+ 水解
-CN -COOH
O 环合

5

醇作为烃化剂

6 其它烃化剂
H3PO4 TsOH HCl气体

醇:通常加酸作为催化剂,如 H2SO4

TsOH HOCH2CH2 CHCH2OH OH
CN CH Cl C O

OH O



88%
CN

n-C4H9OH/H 2SO4
甲苯 回流

Cl

C

C

C2H5

C2H5

OC4H9

其它烃化剂:

CF3SO2OR

-SO3R

R3OBF4

用来烃化位阻醇

二 酚的 O-烃化

1卤代烃、烯烃、硫酸酯

特点:酚酸性大于醇,所以活性比醇大,醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂

? 卤代烃

OH

OEt

EtBr/NaOH
CONH 2

CONH 2

?
HO

烯烃
OH

+ CH2=CH-CN
?

HO

OCH2CH2CN

硫酸酯
CHO Me2SO4 OH NaOH

(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4两 个 烃 基 只 有 一 个 烃 基 反 应
H3CO

H3CO

CHO

MeO

二 酚的 O-烃化

2其它烃化剂

(1)CH2N2 活性甲基化试剂
用于酚和羧酸的烃化,产生N2气,无其它副反应, 后处理简单室温或低于室温反应,加热易爆炸

OH

OCH3

+
OH OH

H2C N N
OMe

Et2O

OMe OH 过 量 CH2N2 OMe

2mol CH2N2 COOH COOMe

COOMe

二 酚的 O-烃化

2其它烃化剂

(2)ROH /DCC DCC用于醇酚偶联,形成酚醚

N C N
DCC

PhOH+PhCH2OH

100℃

PhOCH2Ph+H2O

三 多元酚的选择性烃化

O HO HO OH 2CH2N2 RT O H3CO HO O O OCH3

分子内氢键在较温和条件下不易被破坏
OCH3 OH OH OH OCH2Ph OH PhCH2Cl/K2CO3 氯苄保护羟基 COOMe COOMe COOMe OH

CH3I

OH

OH

第二节氮原子上的烃化反应 ? 一、氨及脂肪胺的N-烃化
1、伯胺的制备 2、仲胺的制备 3、叔胺的制备

? 二、芳香胺基杂环胺的N-烃化
1、N-烷基及N,N’-双烷基芳香胺的制备 2、芳香胺的制备 3、杂环胺的N-烃化

? 三、氨基的保护

第二节氮原子上的烃化反应
一、氨及脂肪胺的N-烃化
与卤代烃反应机理:

NH3

RX+NH3 RX+RNH2 RX+R2NH RX+R3N

H3N

C

X
NH3

RNH3X R2NH+NH4X

RNH2+NH4X

R2NH2X
NH3

R3NHX R4NX

R3N+NH4X

一、氨及脂肪胺的N-烃化

第二节氮原子上的烃化反应

影响因素:

a) 物料配比

Cl + 2NH3

NH2 + NH4Cl

理 论 上 1:2 (实 际 1:5~6)

b) 溶剂水
c)RX

醇 苯 甲 苯 环 己 烷 DMF

NH4Cl NH4NO3 NH4Ac
R相 同 时 RI>RBr>RCl>RF 一般RBr、 RCl加 入 RI发 生 分 子 的 卤 素 置 换

一、氨及脂肪胺的N-烃化

第二节氮原子上的烃化反应
NH3(过量)+RX RNH2
O NH O NHR KOH N-K O O C C O O NH NH

1 伯胺的制备

Gabriel反应
O

O O

NH3 +
O

O RX N-R O

NH2NH 2 H2O

N NH O

+ RNH2

HCl H2 O 封管加热

C C O

OH + OH

RNH 2

应用范围较广,除少数活性较差的卤代芳烃之外, 适于各种带伯卤代烃的取代基

一、氨及脂肪胺的N-烃化

第二节氮原子上的烃化反应

2 ) Gabriel反应

O C NR + BrCH2CH2Br C O HCl H2O H2NCH2CH2NH2

O

O

C C NCH2CH2N C C O O

一、氨及脂肪胺的N-烃化

第二节氮原子上的烃化反应

3) 改良的 Gabriel反应

(CF3 SO2)2 O+PhCH2NH2 NaOH

CH2Cl2

PhCH2 NHSO2CF3

TEA三 乙 胺

n-C7H15

PhCH2 NSO2 CF3 C7 H15 -n

NaH/DMF 100℃ 3h

PhCH=N-C7H15-n

10%HCl/THF △ 3h

n-C7H15NH2

一、氨及脂肪胺的N-烃化

第二节氮原子上的烃化反应

4) Delepine反应

N N N N + RX N N

N N RX

环六亚甲基四胺(乌洛托品)

氯霉素中间体的合成 书 上 72页

一、氨及脂肪胺的N-烃化

第二节氮原子上的烃化反应

5) 还原烃化
O O OH R

R-CH R'

NH3
H2

R

C H R'
NH3

C H R'
NH2

R-CH-NH2
H

R'
H

-H2O

R

C=NH

R-CH-NH2
H

R' H

R'

醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应,氮上引入烷 基的反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化

第二节氮原子上的烃化反应
H2

RCH=NH+RCHNH2

R-C-NHCH3R NH2

(RCH3)2NH+NH2

(RCH3 )2NH+RCH=NH

(RCH3)2NCH-R NH2

H2

(RCH3 )3N+NH3

特 点
(1)催化剂
Na/EtOH Na-Hg/EtOH 常 用 HCOOH H 2/Ni Zn-Hg/HCl 金 属 复 氢 化 合 物 LiAlH4 NaBH 4

(2)N上引入的碳数与醛酮的碳数一致 (3)低级脂肪醛与NH3 在H2/Ni条件下,得混合物(当C>4,得伯胺,因为位阻的影响 (4)反应活性:醛>酮 脂肪族>芳香族 无立体位阻>有立体位阻

一、氨及脂肪胺的N-烃化
举例

第二节氮原子上的烃化反应

H2/Raney Ni

NH3 +PhCHO
O C CH3

C2H5OH

PhCH2NH2+(PhCH2)2NH
HCOOH C-CH3 NH2

+

NH3

一、氨及脂肪胺的N-烃化

第二节氮原子上的烃化反应

2 仲胺的制备 1) 仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺

H 3C H 3C

CHI + NH3

H3C

CH NH H 3C 2

2) 还原烃化(芳香醛效果好)
当芳香醛与氨的摩尔比为2:1时,以兰尼镍为还原剂主要的仲胺
CHO H2/R Ni Me CH2 NH Me CH2 CH2NH2

NH3

+ 2
Me

+
Me

85%

4%

一、氨及脂肪胺的N-烃化

第二节氮原子上的烃化反应

3 叔胺的制备
1) 仲胺与卤代烃作用
(n-Pr)2NH+H2C=CHCN (n-Pr)2NHCH2CH2CN

2

NH + n-BuBr

Li 2

N-Br-n + LiBr

2) 仲胺+1mol醛或酮还原烃化 伯胺+2mol醛或酮还原烃化
CONH2

HCHO/CH3 OH
N H

O H2 N C
N

Ni/H2

CH3

第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳环上的烃化反应 (付-克反应) 1 反应式

AlCl3

RX+ArH

Ar-R

? RX: 烷基卤代烃,环烷基卤代烃 ? 芳环: 苯环,芳杂环 ? 催化剂: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4

第三节 碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
2 反应机理 :C+ 离子对芳环的亲电进攻
CH3 H3C C Cl + AlCl3 CH3 CH 3 H3C C AlCl4 CH 3 CH3 H3C C + AlCl4 CH3

H

CH(CH 3)2 AlCl4

C(CH 3)3 +HX+AlCl3

第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)

3 影响因素
(1) RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂)

? a 当R相同时: RF>RCl>RBr>RI 一般来说, 卤代芳烃不反应 ? b 当X相同时 RCH=CH2X≈ PhCH2X>(CH3)3X> R2CHX>RCH2X>CH3X

第三节 碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)

(2) 芳烃的结构
? a 有供电基取代的芳烃>无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应,但要考虑立体位阻 ? b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团,不 发生付-克反应, 可作为反应溶剂,但连有供电子 OCH3 基后可发生F-C反应 可被 烃 化 NO2

(3) 含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应
因为 NH2 +AlCl3 NH2 AlCl3

第三节 碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
(4) 催化剂

a

活 性 顺 序 AlCl3>FeCl3 >SnCl4>BF3 >ZnCl2 HF>H2SO4>H3PO4 根 据 RX种 类 ,ArH结 构 ,选 择 Cat用 量 如 PhCH2Cl,ZnCl2少 量 ;CH3X、 AlCl3用 量 大 5-10%

b 最 常 用 ,但 并 不 是 万 能 的 ,不 能 用 于 Ph-OH烃 化 ArOH+AlCl3 ArOAlCl2 +HCl

c 烯 烃 和 醇 的 烃 化 剂 ,一 般 用 酸 (质 子 酸 )作 催 化 剂
RCH2OH H+ RCH2OH2 H+ CH3CHCH3 -H2O R-CH2

CH2=CH-CH3

第三节 碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)

(5) 溶剂
a 当 芳 烃 为 液 体 时 ,可 过 量 作 为 溶 剂 ,如 苯 b 非 极 性 溶 剂 : CS2,CCl4,四 氯 乙 烷 等

c 中等级性溶剂二氯乙烷,四氯乙烷等
d 硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂

第三节 碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)

4 副反应
(1) 当烃基的碳原子数> 3时, 发生异构化反应, 温度升高, 异构化比例增加
CH2CH2CH3 CH2(CH3)2

+ CH3CH2CH2Cl

AlCl3

-6℃ 5h + 3 35℃ 5h 2 : : 2 3

第三节 碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
(2) 间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了正常 的邻、对位产物,还常有相当比例的间位产物。 通常,较强烈的条件,即强催化剂,较长时间,较高反应 温度,生成不正常的间位产物。 所以傅-克反应时间不宜过长,AlCl3用量不宜过大。
H3C CH3Cl/AlCl3 CH3

0℃ △
CH3

重排
CH3

CH3Cl/AlCl3

100℃

H3C

CH3

第三节 碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应 (付-克反应)
举例

+

O

CH3Cl/AlCl3

CH2CH2OH KOH △ 140℃

CH=CH2

6℃
AlCl3

+

C H

CH COOH

CHCH2 COOH

3

+ CCl4

AlCl3

NaOH
C-Cl

80℃ 2h

EtOH

C-OH

第三节 碳原子上的烃化反应

二、羰基化合物α-位C烃化
1 活泼亚甲基化合物的C-烃化
H 2C X Y X, Y为 吸 电 子 基 O

吸 电 子 能 力 : -NO2 > -CR> RSO2-> - CN> -COOR> Ph 反应机理:
COOEt O

B CH

C OEt C OEt

CH2

+ BH

COOEt

O
O C OEt

O

HC

? ? R-X

C OEt

R-HC

C
O

OOEt

C
O

OEt

第三节 碳原子上的烃化反应

二、羰基化合物α-位C烃化
1 活泼亚甲基化合物的C-烃化

影响因素:
(1)碱和溶剂的选择 a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性,常用醇钠、醇钾

碱性:t-BuOK> i-PrONa> EtONa >CH3ONa
b 如醇钠为催化剂,则选醇为溶剂,对于在醇中难于烃化的活性亚甲基 化合物,可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠,生成烯 醇盐再烃化

第三节 碳原子上的烃化反应

二、羰基化合物α-位C烃化
1 活泼亚甲基化合物的C-烃化
(2)引入烃基的顺序 a 当R=R‘时,分步进行 COOEt =1: 1: 1 蒸出生成醇,再加入 RX:B:H2C COOEt b 当R≠R‘时, 当R、R‘ 为伯卤代烷,先大再小 当R、R‘ 为仲卤代烷,先伯后仲 当R、R' 为仲卤代烷,收率低,一般选用活性高的亚甲基化合物

见教材p89页例子

第三节 碳原子上的烃化反应

二、羰基化合物α-位C烃化
1 活泼亚甲基化合物的C-烃化 (3) 副反应 a 脱卤化氢的副反应
HC
COOEt COOEt

Br COOEt

+

HC

COOEt

+

b 脱烷氧羰基的副反应 当换成苯基时,反应更易发生
Ph2C C OEt COOEt O OEt O

Ph2CCOOEt+ EtOCOEt

c 生成醚的副反应

RONa + R'X
所以反应不易使用过量的R’X

ROR' + NaX

第三节 碳原子上的烃化反应

二、羰基化合物α-位C烃化

2

醛酮以及羧酸衍生物α -C烃化
O O X Y

? (1)反应式

-C CHR
O

活 性 小 于 -C C

活泼亚甲基化合物

-C CH
? (2)机理
O

B: O -C C
O O

R-X

O

-C C
R
O

? (3)影响因素

-C CH

B:

R-X

-C C

-C C

-C C
R

+ HX

碱 : 三 苯 甲 基 钠 (锂 )Ph3CNa, 丁 基 锂 NaH、 NaNH 2 二 异 丙 基 氨 基 锂 (i-Pr)2NLi 环己基异丙基氨基锂 NLi(i-Pr)2

第三节 碳原子上的烃化反应

二、羰基化合物α-位C烃化

a RX b 羰基化合物 i 醛的α-C烃化少见,易发生Aldol缩合反应,但可采用烯胺 法 ii 酯的α-C烃化采用强碱,较弱的碱会发生Claisen缩合副反 应 iii 不对称酮的α -烃化

第三节 碳原子上的烃化反应

二、羰基化合物α-位C烃化
O R2 CHCCH2R' B: O R''X OLi R2CHC CH R' O R2-CCCH2 R' R' ' R''X O R2CHC CH
R '' R'

B:

B

R2CH=C CH3 R'

A

B为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取H速度,碱中H位阻小 原因:碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件:非质子溶剂、强碱、酮不过量 A为热力学控制产物 原因:生成多取代烯醇热稳定,双键的稳定性随取代基的增加而增加 条件:质子溶剂(有利于两中间产物通过质子交换 平衡产物转换)\ 或酮过量或采用较弱的碱B

Michael Addition / Conjugate Addition

第三节 碳原子上的烃化反应

二、羰基化合物α-位C烃化
O H3C Ph3CLi/MeOCH2CH2OMe r.t. 0.5h或 1h H3C O

O

+ 28% 94%

H3C

动力学控制: 热 力 学 控 制 (酮 略 过 量 ):

72% 6%

NaNH2 PhCH2CN

MeI

PhCHCN

PhCHCN Me

二、羰基化合物α-位C烃化

第三节 碳原子上的烃化反应

3 烯胺的烃化

(1)结构

R2' N C R' '

CR2'''

(2)制备:醛、酮+胺缩合

(3)性质

R'' N 2

R' C R H2O O R' R C C R' R ''' C R2'

+ R'''-X

R 2N

C

C

R '''

X

R R'

?

羰基α-C、β-C烯胺烃化

二、羰基化合物α-位C烃化

第三节 碳原子上的烃化反应

3 烯胺的烃化
(4)影响因素
N H O N H N

优点: ①操作简单,原料易得,收率较高 ②尤其适用于醛的α -C烃化,用酸做催化剂,避免Aldol缩合 ③无多烃化产物,只有单烃化产物 ④不对称酮进行烃化时,取代产物发生在取代较少的c上

Na 脱水剂: 2CO3 K2CO3 TsOH 时 用苯带水

第三节 碳原子上的烃化反应

O

N H

N

1)CH2=CHCH2Br 2)H2O

O CH2CH=CH2

O CH3

+
N H

N CH3

+

N

CH3

90%

10%

作业
1、用反应式举出8种醇、酚 羟基的保护基 2、什么是相转移催化剂,举 例说明

Phase-Transfer Catalysis

Aliquat 336 and Phase-Transfer Catalysis

insoluble in organic phase

complex – soluble in organic phase

octyl groups are hydrophobic!

Aliquat 336

Reactant

Reactant

Product

Aliquat 336

octyl groups are hydrophobic!

Check

O

N H

N

1)CH2=CHCH2Br 2)H2O

O CH2CH=CH2

O CH3

+
N H

N CH3

+

N

CH3

90%

10%

CHECK

OH O HO HO 2CH2N2 RT O H3CO HO O O

OCH3

O C NR + BrCH2CH2Br C O HCl H2O H2NCH2CH2NH2

O

O

C C NCH2CH2N C C O O