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谢沐风

谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@sina.com

如何科学、客观、 如何科学、客观、理性地 进行仿制制剂研发中有关物质研究
★ 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理 ★ 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 年制剂, 当原料药 → 0天制剂 → 2年制剂,有关物质皆未变 天制剂 年制剂 则可不拟定。 化,则可不拟定。 但注射剂必须拟定。(因前几年的“药害事件” 。(因前几年的 ▲ 但注射剂必须拟定。(因前几年的“药害事件”)。

“有关物质皆未变化”的具体含义 有关物质皆未变化”
号资料稳定性考核数据中, ★ 14号资料稳定性考核数据中,单个杂质量和总杂质量 号资料稳定性考核数据中 测定数据波动范围均在0.02%以内。(着重诠释 测定数据波动范围均在 以内。(着重诠释……) ) 以内。(着重诠释 引申至自身对照法与归一化法的“互换妙用” ★ 引申至自身对照法与归一化法的“互换妙用”。 ★ 引申至稳定性考核数据间的“相辅相成性”。 引申至稳定性考核数据间的“相辅相成性” (1) 有关物质与含量间。(有关物质间见上) 有关物质与含量间。(有关物质间见上) 。(有关物质间见上 (2) 各时间点含量间。(无变化必须在 各时间点含量间。(无变化必须在2.0%以内波动) 。(无变化必须在 以内波动) 以内波动 (3) 列举令人哭笑不得的案例。(资料中色谱图的注释) 列举令人哭笑不得的案例。(资料中色谱图的注释) 。(资料中色谱图的注释

杂质量控制在0.02%范围内波动的试验技巧 范围内波动的试验技巧 杂质量控制在
从首张液相图谱开始, ★ 从首张液相图谱开始,最小峰面积便设定为原料药 /0.03%或制剂 或制剂/0.05%。(阐述原理和众多案例……) 。 。(阐述原理和众多案例 ) 或制剂 。(阐述原理和众多案例 ★ 液相使用技巧…… 液相使用技巧 (1) 必须保证空白溶剂色谱图测定理想! 必须保证空白溶剂色谱图测定理想! (2) 梯度洗脱注意事项(流动相组成与洗脱设定)。 梯度洗脱注意事项(流动相组成与洗脱设定)。 (3) 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。 (4) 最低检出限的“画龙点睛之笔”(相当于 最低检出限的“画龙点睛之笔” 相当于……) )

对原研制剂有关物质的“剖析” 对原研制剂有关物质的“剖析”
六类仿制建议购买来原研制剂不同时间段的3个批号 ★ 六类仿制建议购买来原研制剂不同时间段的 个批号 三类仿制建议购买来原研制剂1个批号 ★ 三类仿制建议购买来原研制剂 个批号 (1) 分别测定原研制剂有关物质情况(积分限度0.05%) 分别测定原研制剂有关物质情况(积分限度 ) (2) 取原研制剂的最新批号,分别进行长期试验和加速 取原研制剂的最新批号, 试验6个月。 个月时便可初见端倪! 试验 个月。尤3个月时便可初见端倪! 个月 个月时便可初见端倪 (3) 试验技巧:最终一并测定(样品置于冰箱冷藏)。 试验技巧:最终一并测定(样品置于冰箱冷藏)。 (4) 获得原研制剂“杂质谱”。 获得原研制剂“杂质谱”

“解读” 既有质量标准…… 解读” 既有质量标准
(1) 着重看制剂质量标准,原料药质量标准仅是参考 着重看制剂质量标准, (2) 进口质量标准杂质现今皆为代号;不要想获得杂质 进口质量标准杂质现今皆为代号; 对照品、且无需获得。 对照品、且无需获得。 (3) 根据剖析结果购买杂质对照品。绝非将国外药典中 根据剖析结果购买杂质对照品。 的所有杂质对照品皆购买来,此乃“劳民伤财”之举 的所有杂质对照品皆购买来,此乃“劳民伤财”之举!!! (4) 也绝非将自我仿制做到皆 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断 以下。 以下 此乃“ 后路” 后路”!!!

仿制药研发中“有关物质” 仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 针对原研制剂中不断增加的杂质
(1) 质量标准中肯定规定了其限度。 质量标准中肯定规定了其限度。 (2) 通过液质联用厘清结构式,购买来对照品。 通过液质联用厘清结构式,购买来对照品。 (3) 只要仿制制剂没有超出质量标准中所规定的限度值, 只要仿制制剂没有超出质量标准中所规定的限度值, 即便超出原研制剂量亦可。 即便超出原研制剂量亦可。 (4) 质量标准尽可能拟定成“相对保留时间的、相对校正 质量标准尽可能拟定成“相对保留时间的、 因子法”来测定该杂质。 因子法”来测定该杂质。 (5) 三类仿制时,建议通过对该杂质的药理毒理研究来确 三类仿制时, 定其限度。 定其限度。

仿制药研发中“有关物质” 仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质 (1) 该杂质含量在0.1%以上 该杂质含量在 以上 仿制制剂该杂质量不应超出原研制剂,且 6个月考 仿制制剂该杂质量不应超出原研制剂, 个月考 核结果,该杂质量也无变化。 核结果,该杂质量也无变化。 结论:质量标准中无需专门控制,笼统要求即可。 结论:质量标准中无需专门控制,笼统要求即可。 如未知杂质不得过0.2%。(杂质量为0.15%情况) 。(杂质量为 情况) 如未知杂质不得过 。(杂质量为 情况

仿制药研发中“有关物质” 仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质 (2) 该杂质量在0.05%~0.10%间 该杂质量在 间 仿制制剂只要小于 0.10%即可。 即可。 即可 结论:质量标准中无需专门控制,笼统要求即可。 结论:质量标准中无需专门控制,笼统要求即可。 如未知杂质不得过0.1%。(杂质量为0.08%情况) 。(杂质量为 情况) 如未知杂质不得过 。(杂质量为 情况

仿制药研发中“有关物质” 仿制药研发中“有关物质” 研究思路
★ 针对仿制原料药与制剂中特有的未知杂质 (1) 原研制剂不存在 (2) 仿制制剂中该杂质量必须小于 仿制制剂中该杂质量必须小于0.10%。 。 结论:切勿“钻牛角尖—— 做杂质药理毒理研 结论:切勿“钻牛角尖 那就陷入了“罗生门” 究”,那就陷入了“罗生门”! 解决办法: 解决办法:从原料药合成路径和制剂工艺入手

理 清 思 路 ——
第一步:查询各类质量标准。 第一步:查询各类质量标准。 第二步:测定原研制剂(包括3个月加速试验 个月加速试验) 第二步:测定原研制剂(包括 个月加速试验) 第三步:测定仿制制剂所用的原料药。 第三步:测定仿制制剂所用的原料药。 第四步:测定0天仿制制剂 天仿制制剂。 第四步:测定 天仿制制剂。 第五步:测定6个月仿制制剂与参比制剂 个月仿制制剂与参比制剂。 第五步:测定 个月仿制制剂与参比制剂。 综合考虑结果,拟定质量标准 综合考虑结果,拟定质量标准……

举例: 举例:盐酸普拉克索片的仿制
进口质量标准:梯度洗脱、 个波长 个波长、 个代号杂质 个代号杂质( 进口质量标准:梯度洗脱、3个波长、13个代号杂质(且分别 有校正因子、相对保留时间等)。 有校正因子、相对保留时间等)。 第一步:勿更改梯度洗脱、仍为 个波长 个波长。 第一步:勿更改梯度洗脱、仍为3个波长。 第二步:测定原研品,设定最小峰面积为 第二步:测定原研品,设定最小峰面积为0.05%。结果仅检出 。结果仅检出1 个不断增加杂质(加速试验和长期试验结果也证实) 个不断增加杂质(加速试验和长期试验结果也证实)和2个大于 个大于 0.10%杂质,其他杂质均未检出。 杂质,其他杂质均未检出。 杂质 第三步:液质联用测定出增加杂质结构式,推算出降解途径; 第三步:液质联用测定出增加杂质结构式,推算出降解途径;合 成并获得该杂质对照品, 成并获得该杂质对照品,质量标准中既可拟定采用杂质对照品测 定该目标杂质、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合 定该目标杂质、也可拟定采用“相对保留时间 校正因子结合 法”。 第四步:对于另 个大于 个大于0.10%、但不增加杂质,仿制制剂也应 第四步:对于另2个大于 、但不增加杂质, 不增加,且含量未超出原研制剂,即可。 不增加,且含量未超出原研制剂,即可。质量标准中采用笼统法 测定即可。 测定即可。

举例: 举例:复方制剂有关物质研究思路
第一步:查询每一个主成分单方制剂国内外质量标准, 第一步:查询每一个主成分单方制剂国内外质量标准,观测是 否有目标降解杂质。(应可寻找到……) 否有目标降解杂质。(应可寻找到 。(应可寻找到 ) 第二步:通过杂质谱比较,对未变化 增加的杂质 增加的杂质, 第二步:通过杂质谱比较,对未变化/增加的杂质,质量标准 中不予拟定(原研制剂一定要平行做稳定性考核试验)。 中不予拟定(原研制剂一定要平行做稳定性考核试验)。 第三步:质量标准中仅拟定降解杂质, 第三步:质量标准中仅拟定降解杂质,既可拟定采用杂质对照 品法、也可拟定采用“相对保留时间 校正因子结合法 校正因子结合法” 品法、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合法”。 第四步:不建议采用笼统法测定未知杂质。 第四步:不建议采用笼统法测定未知杂质。

质量标准拟定法
虽首选杂质对照品法,但对照品的获得与验证令人发憷! ★ 虽首选杂质对照品法,但对照品的获得与验证令人发憷! (自行酌情定夺……) 自行酌情定夺 ) 乐于采用“相对保留时间 校正因子结合法 校正因子结合法” 乐于采用“相对保留时间-校正因子结合法” 。 (1) 杂质对照品仅用于研究时验证校正因子(如何验证)和 杂质对照品仅用于研究时验证校正因子(如何验证) 系统适用性试验用(讲述如何配制该溶液)。 系统适用性试验用(讲述如何配制该溶液)。 (2) 为确保相对保留时间的准确性,质量标准中必须指明色 为确保相对保留时间的准确性, 谱柱型号与具体参数。(绝不要认为这样不好、恰相反!) 谱柱型号与具体参数。(绝不要认为这样不好、恰相反!) 。(绝不要认为这样不好 (3) 质量标准中应尽可能拟定系统适用性试验。既可用杂质 质量标准中应尽可能拟定系统适用性试验。 对照品、又可用强破坏试验法。 对照品、又可用强破坏试验法。

质量标准中采用强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱
VWD1 A, Wavelength=280 nm (XMF\05112203.D) mAU 6 4 2 0 0 5 10 15 VWD1 A, Wavelength=280 nm (XMF\05112204.D) mAU 6 14.812 4 2 0 0 5 10 15 VWD1 A, Wavelength=280 nm (XMF\05112205.D) mAU 6 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 min 20 25 30 35 40 min 15.928 20 25 30 35 40 min 15.753

强破坏试验的深度剖析
对该理念产生的历史背景…… ★ 对该理念产生的历史背景 试验结论:基本上没有推翻既有色谱条件,实际是…… ★ 试验结论:基本上没有推翻既有色谱条件,实际是 ★ 破坏方法:没有统一规定、自己看着办…… 破坏方法:没有统一规定、自己看着办 如何应答药审中心老师提出的“质量守恒” ★ 如何应答药审中心老师提出的“质量守恒”要求 …… 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定…… ★ 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定

溶液稳定性试验的判定 不能单从主成分入手! 不能单从主成分入手! 还要注意所有组分的百分比变化, 还要注意所有组分的百分比变化, 绝对值变化! 绝对值变化!

160

2:210 nm ,8 nm 傾 乕 僥 僗 僱 乕 僩昗 弨 梟 塼 傾 乕 僥 僗 僱 乕 僩昗 弨 梟 塼 0 2 - R e p 4

160

150

柺 愊 曐 帩 帪 娫 柺 愊 %

150

140

140

130

130

120

120

91708 5. 923 0. 86

m AU

110

110

59185 14. 626 0. 56

100

45002 22. 729 0. 42

100

90

90

80

10432888 8. 410 98. 16

80

70

70

60 0 2 4 6 8 10 12 m in 14 16 18 20 22 24

60

为已知杂质) 杂质-1(为已知杂质) 时间(h) 0 0.5 1 1.5 2 3 RSD 峰面积 14811 36028 59520 68980 78948 91708 百分比 0.14% 0.35% 0.57% 0.66% 0.75% 0.86%

青蒿琥酯 峰面积 10369600 10146525 10382388 10344541 10360386 10432888 0.96% 百分比 99.26% 98.89% 98.58% 98.45% 98.33% 98.16%

杂质-2 峰面积 57511 55786 58098 59521 59172 59185 百分比 0.55% 0.54% 0.55% 0.57% 0.56% 0.56%

杂质-3 峰面积 5032 22331 31717 33898 38065 450002 百分比 0.05% 0.22% 0.30% 0.32% 0.36% 0.42%

新杂质

均未 检出

m AU

期待着与您的进一步交流! 期待着与您的进一步交流! xiemufeng@sina.com (谢 沐 风)


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