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胰岛素及口服降糖药

第三十四章 影响血糖的药物

糖尿病分两种类型

Ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病) :治疗只能依赖于外源性给予胰岛素 Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病) :由于胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌相对不足所致,可用口服降血糖药物治疗。

口服降糖药根据作用机制分四类: 胰岛素分泌促进剂 磺酰脲 非磺酰脲 胰岛素增敏剂 双胍类 噻唑烷二酮类 α -葡萄糖苷酶抑制剂 醛糖还原酶抑制剂 格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、格列美脲 瑞格列奈、那格列奈、米格列奈 二甲双胍 盐酸吡格列酮

阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖

第一节胰岛素类药物 胰岛素是由胰脏β 细胞分泌的一种多肽激素,起调节血糖等作用,还能促进脂肪合成并抑制其分解。 一、胰岛素结构特点 1.由 A、B 两个肽链组成。 2.人的胰岛素 A 链有 11 种 21 个氨基酸,B 链有 16 种 30 个氨基酸,合计由 17 种 51 个氨基酸组成。其中四个半胱氨酸(Cys)中的巯基形成两 个二硫键,使 A、B 两链连接起来 3.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体,二聚体与两个锌原子结合形成复合物。 二、性质 1.有典型的蛋白质性质,两性,等电点在 pH5.35~5.45。 2.易被强酸、强碱破坏,热不稳定。微酸性下稳定。 3.在室温情况下保存不易被降解,但冷冻下会有一定程度的变性。 4.溶液中不稳定,产生脱氨、水解和交联反应。 5.贮存:注射液在室温下保存不易发生降解,未开瓶的应在 2~8℃条件下冷藏保存。已开瓶使用的注射液可在室温(最高 25℃)保存最长 4~6 周。粉末应该避光贮存在密封容器中,温度为-10℃~-25℃。

三、胰岛素类代表药物记忆第一考点的内容:分类及代表药名称。根据作用时间长短可分为六种: (7 个代表药如下) (一)超短效胰岛素(门冬胰岛素、赖脯胰岛素) ; (二)短效胰岛素(普通胰岛素) ; (三)中效胰岛素(低精蛋白锌胰岛素) ; (四)长效胰岛素(精蛋白锌胰岛素) ; (五)超长效胰岛素(甘精胰岛素、地特胰岛素) ; (六)双时相胰岛素(预混胰岛素) 。

(一)超短效胰岛素(门冬胰岛素、赖脯胰岛素) 1.门冬胰岛素(新) :是将人胰岛素 B 链 28 位的脯氨酸用门冬氨酸代替,可迅速解离为单体。故皮下注射后,能够快速入血,起效迅速,作用持 续时间短,一般须紧邻餐前注射,用药 10min 内须进食含糖类的食物。 2.赖脯胰岛素(新) :是将人胰岛素的 B 链 28 位和 29 位的脯氨酸和赖氨酸的位置互换,更易于分解成单体而迅速起效。 (二)短效胰岛素(普通胰岛素) 普通胰岛素:又名短效胰岛素、速效胰岛素。来源包括动物和人胰岛素。动物胰岛素的过敏反应发生率较人胰岛素高,剂量需要也较大。人胰岛 素是惟一可以静脉注射的胰岛素制剂,只有在急症(如糖尿病性昏迷)时才用。 (三)中效胰岛素(低精蛋白锌胰岛素)

低精蛋白锌胰岛素(新) :由胰岛素和适量鱼精蛋白、氯化锌相结合而制成,皮下注射后在注射部位形成沉淀,此时溶解度最低,缓慢溶解吸收, 作用时间延长。加入微量锌使其稳定。适合于血糖波动较大,不易控制的患者。 (四)长效胰岛素(精蛋白锌胰岛素) 精蛋白锌胰岛素 (新) : 是在低精蛋白锌胰岛素基础上加大鱼精蛋白的比例,使溶解度更低,释放更加缓慢,作用持续时间更长。作用维持 24-36h。 (五)超长效胰岛素(甘精胰岛素、地特胰岛素) 1.甘精胰岛素(新) :是以甘氨酸取代 A 链 21 位的门冬酰胺,在 B 链的 C 端增加两个精氨酸(31 和 32 位) ,皮下注射后易产生沉淀,故可形成 储库,缓慢释放药物,因此每天给药 1 次,在 24h 内持续释药而无峰值变化。 2.地特胰岛素(新) :是 B 链 29 位赖氨酸的 N 上 14-碳肉豆蔻酰化产物,该脂肪酸侧链与血浆白蛋白结合而产生长效作用。 (六)双时相胰岛素(预混胰岛素)

第二节 胰岛素分泌促进剂 可促使胰岛β 细胞分泌更多的胰岛素,以降低血糖水平。按化学结构分为磺酰脲类和非磺酰脲类。 一、磺酰脲类胰岛素分泌促进剂

都有磺酰脲类基本结构,苯环上取代基 R 和脲 N 上取代基 R’不同。 1.磺酰脲结构,苯环上磺酰基对位引入较大结构,脲基末端带有环己烷脂环。 2.性质: (磺酰脲类的共性) : ①具有弱酸性, (脲氮原子上氢质子解离) ,可溶于氢氧化钠溶液,可采用酸碱滴定法进 行含量测定。 ②脲部分不稳定,在酸性溶液中受热易水解,析出磺酰胺沉淀。

3.代谢:环己烷羟基化代谢产物仍有活性,活性产物是反式 4-羟基格列本脲和顺式 3-羟基格列本脲。 4.强效降糖药,肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖,老年患者要慎用。 5.药物相互作用:易从胃肠道吸收进入血液。与其他弱酸性药物一样,蛋白结合力较强,可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位,互相导 致游离药物浓度提高。在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。 1.磺酰脲结构,苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有吡嗪环,相同是脲基末端带有环己烷。 2.作用特点:除能促进胰岛β 细胞分泌胰岛素,还能刺激胰岛α 细胞使胰高血糖素分泌受抑制, 降低餐后血糖作用明显。 3.代谢:与格列本脲类似,环己烷的反式 4-羟基物及少量的顺式 3-羟基物。另外吡嗪环的开裂 代谢失活。 1.磺酰脲结构,苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有异喹啉酮,相同是脲基末端带有环己烷。 2.作用特点:与其他磺酰脲类降糖药不同,只有 5%经肾排泄,因此适用于糖尿病合并轻至中 度肾功能减退者。半衰期短,持续时间短,引起严重持久的低血糖危险性较小。

1.磺酰脲结构,苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有小的取代基甲基,脲基末端带 有双戊环。 2.作用特点:多重作用,既有降血糖作用,还能降低血小板聚集,又可防止血管病变, 改善视网膜病变和肾功 能。可用于成年型糖尿病、糖尿病伴有血管病变者。

1.磺酰脲结构,苯环上磺酰基对位与格列本脲区别是有吡咯酮,脲基末端带有甲基环 己烷。 2.代谢:脲基上的甲基环己基被氧化成羟甲基环己基仍有明显的降血糖作用。 3.作用特点:高效、长效、用药量少、副作用小等优点,可与胰岛素同时使用,具有 较强的节省胰岛素作用。

二、非磺酰脲类 词干是: “xx 格列奈” 非磺酰脲类的作用特点: 1.具有氨基羧酸结构的新型口服降糖药。 2.与磺酰脲类的作用机制相同,均是通过与胰岛β 细胞膜上的特异受体结合,促进释放胰岛素。 3.非磺酰脲类又有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点,对 K+-ATP 通道具有“快开”和“快闭”作用,起效迅速,作用时间短,使胰岛素 的分泌达到模拟人体生理模式(即餐时胰岛素迅速升高,餐后及时回落到基础分泌状态) ,被称为“餐时血糖调节剂” 。

瑞格列奈

1.结构是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物。 2.含有一手性碳原子,S-(+)-异构体的活性是 R-(—)-异构体的 100 倍,临床上 使用其 S-(+)-异构体。 3.构象分析其优势构象呈 U 型,其中疏水性支链处于 U 型的顶部,U 型的底部是酰 胺键,无活性的类似物不呈现此构象。 4.作为餐时血糖调节剂,在餐前 15min 服用,用于Ⅱ型糖尿病、老年糖尿病患者。

那格列奈

1.结构是 D-苯丙氨酸衍生物,氨基酸基本结构,决定了其毒性很低,降糖作用良好。 2.是手性药物,其 R-(—)异构体活性高出 100 倍。 3.代谢:至少产生 8 种代谢产物,均为异丙基氧化形成,基本无活性。 4.应用特点:适用于通过控制饮食和运动不能有效控制高血糖的 2 型糖尿病患者,使 用二甲双胍不能有效控制或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者。

米格列奈

作用特点:降血糖作用更强,起效更迅速,作用时间更短。在有葡萄糖存在时,促进 胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加 50%,故其作用就像是一个“体外胰腺” ,只是在 需要时提供胰岛素。临床上主要用于降低餐后高血糖。

第三节胰岛素增敏剂 通过改善胰岛素抵抗,对 2 型糖尿病产生治疗作用,按结构分两类: 1.双胍类(二甲双胍) ; 2.噻唑烷二酮类(盐酸吡格列酮) 。 二甲双胍 1.结构及性质: ①双胍,易溶于水; ②具有高于一般脂肪胺的强碱性,其盐酸盐的 1%水溶液的 pH 为 6.68,呈近中性。 2.代谢:很少在肝脏代谢,也不与血浆蛋白结合,几乎全部以原型由尿排出,肾功能损 害者禁用,老年人慎用。 3.作用特点:具降低血脂、血压,控制体重的作用,是肥胖伴胰岛素抵抗的 2 型糖尿病 患者的首选药。 吡格列酮 1.结构含噻唑烷二酮,吡啶。 2.机制与特点:为高选择性 PPARγ 激动剂(过氧化物酶体增殖体活化受体γ ) ,通过提 高胰岛素敏感性而控制 血糖水平。还可以改善血管内膜功能和降低心脑血管危险因素,有助于降低冠心病、脑 卒中等心脑血管疾病发生的危险。

第四节α -葡萄糖苷酶抑制剂 1.阿卡波糖 1.微生物中分离得到的低聚糖,作用于淀粉、葡萄糖水解的最后阶段。 2.构效关系表明,其活性部位包括取代的环己烯环和 4,6-脱氧-4-氨基 -D-葡萄糖。 3.代谢特点:口服后很少吸收,被肠内的酶和菌群所代谢。大约 35%的 药物以代谢物的形式被吸收。 4.副作用:胃肠道功能紊乱,禁用于有炎症性肠病的患者和肝损伤的患 者。如果出现低血糖,需要给予葡萄糖。 米格列醇 1.结构类似葡萄糖,对α -葡萄糖苷酶有强效抑制作用。 2.高剂量时,则出现明显饱和状态。

伏格列波糖

1.是氨基糖类似物(氨基醇) 。 2.作用特点:对小肠的双糖水解酶抑制作用非常强,而对α -淀粉酶几乎 无抑制作用,小剂量即能使血糖曲线 的峰值降低,改善餐后高血糖。

第三十五章 骨质疏松症治疗药 骨质疏松症是全身性代谢性骨病,其特征为骨量降低,骨组织细微结构破坏,骨脆性增加,易发生骨折。 骨质疏松症有原发性(绝经期后骨质疏松症和老年性骨质疏松症)和继发性(某些疾病或药物引起) 。 1、按作用机制可分为两类: (1)抑制骨吸收:盐酸雷洛昔芬、阿法骨化醇、骨化三醇。 (2)促进骨形成:阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米磷酸二钠、依替膦酸二钠。 (钙剂、维生素 D 可促进骨的矿化,对抑制骨吸收、促进骨形成也起作用。 )

一、促进钙吸收药物 主要有雌激素相关药物和维生素 D 类药物。 盐酸雷洛昔芬 1.结构:含苯并噻吩、哌啶。 2.机制:选择性雌激素受体调节剂,在乳腺、子宫为雌激素拮抗活性,在骨组织为雌激素激动活性。 3.可增加绝经后妇女的骨密度, 用于防治绝经后妇女骨质疏松。 长期服用时应同时补钙和维生素 D。 4.副作用:热潮红和腿痛性痉挛。另不适用于男性。

维生素 D 类药物

1.基本结构:维生素 D3 可促进对钙、磷的吸收,维生素 D3 须在肝脏和肾脏两次羟 基化,先转化为 1α -羟基(阿法骨化醇) ,再 25 位羟基化,即 1,25-二羟基维生素 D3 (骨化三醇)后,才具有活性。由于老年人肾中 1α -羟化酶活性几乎消失,无法将维生素 D3 活化,于是开发了阿法骨化醇,在体内 可进一步转化为 1,25-二羟基维生素 D3 后,适合老年人使用。或者直接用骨化三醇。 2.共同性质:对空气、热和光敏感。不溶于水,可溶于脂肪油,在溶液中会发生可逆 的同分异构反应, 生成前α -骨化醇 (或前骨化三醇) 。 故须避光贮存于氮气保护的 2~ 8℃的密封容器中,容器一旦开启,则应立即使用。 3.共同用途:用于绝经后及老年性骨质疏松症生成。

二、抗骨吸收药物 阿仑膦酸钠 1.结构为氨基双膦酸盐(该类药物共性) 。 2.抗骨吸收作用强,且没有骨矿化抑制作用。可单独或与维生素 D 合用治疗骨质疏松症。 3.双膦酸盐类的药代动力学: (共性)口服吸收差,空腹状态生物利用度为 0.7%~6%。食物,特别是 含钙阳离子的,易与双膦酸盐形成复合物,减少药物吸收。药物不在体内代谢,以原型从尿液排出。 肾功能不全者慎用。 4.不良反应 (双膦酸盐共性) : 消化道症状, 为避免药物刺激上消化道, 患者应在清晨、 空腹时服药 (早 餐前至少 30min) ,用足量水(至少 200m1)整片吞服,然后身体保持立位(站立或端坐)30~60min。 服药前后 30min 内不宜进食、饮用高钙浓度饮料及服用其他药物。 利塞膦酸钠 特点:用于防治绝经后骨质疏松症。不良反应为关节痛和胃肠功能紊乱,应遵守同阿仑膦酸钠一样的 服药注意事项。

帕米磷酸二钠

特点: 用于多种原因引起的骨质疏松症, 恶性肿瘤及其骨转移引起的高钙血症及骨溶解, 可消除疼痛。 静脉滴注时常出现一过性发热和感冒样症状

依替膦酸二钠

特点:具有双向作用,小剂量时抑制骨吸收,大剂量时抑制骨矿化和骨形成。 用于防治各种骨质疏松症,也用于严重高钙血症。大剂量用于预防和治疗异位骨化,可能出现骨软化 症和骨折。